PAK1 functions in the regulation of the actin cytoskeleton : involvement in central nervous system myelination

Dans le système nerveux central (SNC), la formation de la myéline par les oligodendrocytes (OL) est orchestrée par la dynamique du cytosquelette d’actine. L’extension et l’enroulement des prolongements des OL autour de l’axone nécessitent une régulation du processus de polymérisation-dépolymérisation de l’actine ; essentielle pour la myélinisation. Cependant, les mécanismes moléculaires déclenchant ce processus restent inconnus. Nous avons identifié la protéine p21-activated kinase 1 (PAK1) comme candidate potentielle de cette transition de l’état de l’actine. Au demeurant, son rôle dans la myélinisation du SNC des mammifères reste inconnu. Nous avons découvert que la principale forme de PAK1 présente dans les OL est inactive (non phosphorylée). Nous avons également démontré que l’inhibition précoce de PAK1 dans les OL augmente la dépolymérisation de l’actine et la formation des membranes des OL in vitro, et stimule la myélinisation dans des tranches de cervelet. Inversement, l’activation constitutive de PAK1 restreint la dépolymérisation de l’actine et par conséquent la formation des membranes des OL. En parallèle, nous avons mis en évidence que la perte de fonction de PAK1 dans les OL in vivo augmente l’épaisseur de la gaine de myéline. Dans l’ensemble, nos données indiquent que PAK1 est un régulateur de la dynamique du cytosquelette d’actine dans les OL. Cette nouvelle fonction de PAK1 est dissociée de celle de PAK3 que nous avions caractérisée comme régulateur positif de la différenciation des précurseurs oligodendrocytaires (OPC). PAK1 et PAK3 agissent ainsi de manière distincte et coordonnée pour permettre le développement des OPC et la myélinisation chez le rongeur.In the central nervous system (CNS), myelin formation by oligodendrocytes (OLs) is orchestrated by the dynamics of the actin cytoskeleton. The extension and wrapping of OL extensions around the axon requires regulation of the actin polymerisation-polymerisation process; essential for myelination. However, the molecular mechanisms triggering this process remain unknown. We have identified the protein p21-activated kinase 1 (PAK1) as a potential candidate for this actin state transition. However, its role in myelination in the mammalian CNS remains unknown. We found that the main form of PAK1 present in Ols is inactive (not phosphorylated). We also demonstrated that early inhibition of PAK1 in OLs increases actin depolymerisation and OL membrane formation in vitro, and stimulates myelination in cerebellar slices. Conversely, constitutive activation of PAK1 restricts actin depolymerisation and consequently OLs membrane formation. In parallel, we demonstrated that loss of PAK1 function in OLs in vivo increases myelin sheath thickness. Overall, our data indicate that PAK1 is a regulator of actin cytoskeleton dynamics in OLs. This new function of PAK1 is dissociated from that of PAK3, which we characterised as a positive regulator of oligodendrocyte precursor differentiation (OPCs). PAK1 and PAK3 thus act in a distinct and coordinated manner to allow OPCs development and myelination in the rodent