Discovery of new transformations with CO2 and their applications to radioisotope labeling

Le marquage isotopique représente un enjeu important dans différents domaines de recherche liés à la santé. Dans ce contexte, les isotopes du carbone permettent notamment de nombreuses investigations telles que les études ADME ou encore les études toxicologiques. D’autre part, la découverte de procédés monotopes pour la synthèse de squelettes moléculaires complexes est un défi majeur dans le domaine du radiomarquage, car il permet de réduire le nombre de purifications, le temps et les coûts des synthèses, ainsi que les quantités de déchets radioactifs générés. L’objectif de cette thèse est de découvrir de nouvelles méthodes de carboxylations de molécules organiques complexes, et de développer des procédés rapides de dérivatisation du CO₂ (le produit de départ pour la synthèse de molécules radiomarquées).Dans un premier temps, nos efforts se sont portés sur le développement d’une méthode d’obtention de carbamates cycliques par une séquence réactionnelle de Staudinger/Aza Wittig.Cette réaction a notamment permis de marquer une vingtaine d’exemples à partir de CO₂ marqués par trois isotopes du carbone (¹¹C, ¹³C et ¹⁴C). Par la suite, nous avons souhaité valoriser ce gaz par l’addition de nucléophiles générés in-situ par photocatalyse. Le produit de départ de cette réaction est un acide phényle acétique, qui subit successivement deux transferts monoélectroniques conduisant à l’obtention du nucléophile carboné. L’addition de ce dernier sur le CO₂ marqué conduira à la formation du réactif de départ, possédant cette fois-ci un acide marqué au niveau du carbonyle. Pour finir, nous nous sommes intéressés à la transformation du CO₂ en un gaz plus réactif, le monoxyde de carbone. Une méthode de réduction photocatalysée du dioxyde de carbone en son homologue monoxyde, a été développée. Grâce à celle ci, le CO formé a pu être utilisé au sein de différentes réactions pallado-catalysées pour conduire à la formation de nombreux composés carbonylés.Radioisotope labeling is a relevant topic of research in particular, in the large field of health applications. In this context, carbon isotopes are used in a number of studies including ADME and toxicology. On the other hand, the discovery of one-pot, multistep processes, for a direct synthetic access to complex molecular scaffolds from the simplest starting materials, is highly demanded in organic chemistry. This strategy is even more relevant in carbon-14 radiolabeling, since it drastically shortens reaction times, reduces the number purification steps, the overall cost of the synthesis and, more importantly, the production of radioactive waste. The aim of this PhD thesis is to develop new carboxylations methods of complex organic molecules and new process for a rapid derivatization of CO₂, which is the fundamental building block for carbon-14 labeling.At first, our efforts were focused on the development of a strategy for the labeling of cyclic carbamates containing scaffolds, through a Staudinger-Aza-Wittig approach. Within the optimal conditions, we were able to label about twenty compounds starting from labeled carbon dioxide with three isotopes (¹¹C, ¹³C and ¹⁴C). We then looked to the derivatization of carbon dioxide via in-situ generation of nucleophiles mediated by photocatalysis. The starting materials of this strategy were phenyl acetic acids, which could decarboxylate under the reaction conditions and further be reduced onto the benzylic carbanion. The addition of the formed nucleophile on labeled carbon dioxide led to the formation of the enriched acids. At last, we focused our effort to the generation of a more versatile building block from carbon dioxide. Carbon monoxide was obtained through a one-step photocatalytic reduction, and used in pallado-catalyzed carbonylations, which allowed us to obtain several labeled carbonylated compounds