Role of MuSK/Vangl2 signaling pathway in neuromuscular connectivity

Le contact anatomique et fonctionnel qui s’établit entre la terminaison axonale d’un motoneurone et une région spécialisée de la fibre musculaire striée squelettique est appelé jonction neuromusculaire (JNM). Le développement de la synapse neuromusculaire périphérique implique une communication dynamique via divers processus de signalisation réciproques entre les motoneurones et leurs cibles musculaires. Parmi les facteurs sécrétés qui orchestrent cette coordination trans-synaptique, les morphogènes Wnt constituent des signaux critiques pour la différenciation synaptique, cependant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’action des Wnt à la JNM des mammifères restent encore largement inconnus et controversés. Mon travail de thèse a porté sur 1) la validation du rôle critique des signalisations Wnt médiées par le récepteur muscle spécifique MuSK in vivo et 2) l’étude de la voie de signalisation Wnt de polarité cellulaire planaire (PCP) dans la mise en place et la maintenance de la JNM des mammifères. Notre équipe a récemment montré qu’un effecteur principal de cette voie PCP, nommé Van Gogh-like protein 2 (Vangl2) est enrichi à la JNM, à la fois dans les compartiments pré- et postsynaptique et que Vangl2 est capable de lier certains ligands Wnt. J’ai montré que la protéine Vangl2 musculaire joue un rôle critique dans le développement et le maintien de l’intégrité de la synapse neuromusculaire en contrôlant le niveau d’activité de la signalisation MuSK. L’ensemble de mes résultats a révélé l’existence d’une nouvelle voie de signalisation Wnt PCP dans le muscle, reposant sur l'interaction Vangl2/MuSK, impliquée dans l’assemblage et l’intégrité postsynaptique.The neuromuscular junction (JNM) is a peripheral synapse formed by the anatomic and functional contact between a motor neuron and a striated skeletal muscle fiber. NMJ development requires a dynamic communication between motor axons and their muscle targets through several reciprocal signaling. Among the limited number of secreted factors that orchestrate this trans-synaptic coordination, the Wnts diffusible cues have emerged as critical signals for synaptic differentiation, yet how Wnt signaling drives NMJ formation and maintenance remain poorly understood and controversial in mammals. In this context, the aims of my PhD project were 1) to validate the functional role of Wnt-MuSK interaction in vivo and 2) to study the Wnt Planar Cell Polarity (PCP) pathway during NMJ assembly and maintenance in mammals. Interestingly, our team showed that Van Gogh-like protein 2 (Vangl2), a core PCP component, is accumulated at developing NMJ, at both pre- and postsynaptic sites. Moreover, Vangl2 interacts with a subset of Wnt morphogens that are secreted at the NMJ suggesting that a Wnt/Vangl2-PCP signaling is involved in NMJ development. By using a set of mutant mice along with a large panel of cell biological and biochemical assays, I found that muscle Vangl2 is critical for NMJ assembly and maintenance, by controlling the level of MuSK signaling activity. Collectively, my results uncover a new Wnt/PCP signaling in the muscle, relying on Vangl2/MuSK interaction that shapes neuromuscular connectivity by regulating postsynaptic assembly and integrity