Role of electrophysiologic and structural heterogeneities in sudden cardiac death

La fibrillation ventriculaire (FV) est une cause majeure de mort subite cardiaque (SCD). Dans les coeurs en apparence structurellement sains, les FVs peuvent avoir lieu sans qu’aucune anomalie ne puisse les expliquer (FV idiopathique ou IVF), cependant, elles peuvent aussi être associées à un phénotype ECG d’onde J ou d’élévation du segment ST comme dans les syndromes de Brugada (BrS) et de repolarisation précoce (ERS). Les mécanismes qui sous-tendent l'émergence de ce type d'ECG et l’arythmogénèse qui y est associée sont débattus, certains considérant l'onde J comme l'expression phénotypique d'une dépolarisation ventriculaire hétérogène et tardive tandis que d'autres l'associent à une hétérogénéité de repolarisation ventriculaire. De manière intéressante, la présence de zones localisées d’électrogrammes (EGMs) fragmentés a été démontrée chez des patients atteints de BrS, mais également chez des survivants d’IVF suggérant l’existence chez ces patients d’un substrat arythmogène discret. Aujourd’hui, la majorité des patients décédés à la suite d’une SCD n’avaient pas pu être identifiés comme appartenant à une population à risque, ce qui est dommageable car des moyens de prévention existent.Dans ce contexte, ma thèse avait pour objectif d’améliorer la caractérisation phénotypique et mécanistique de chacun de ces substrats potentiellement arythmogènes pour ouvrir de nouvelles perspectives de diagnostic et de développement de thérapies plus spécifiques pour la prévention de la SCD.Quatre études complémentaires ont pour cela été réalisées au cours de cette thèse. La première a permis la création de modèles porcins d’hétérogénéités ventriculaires de repolarisation ou de conduction plus ou moins localisées qui ont mis en évidence l’arythmogénicité et les marqueurs de cartographie invasive spécifiques à chaque substrat. Parallèlement, grâce à l’opportunité unique d’obtenir des tissus humains, la seconde étude a permis d’étudier les caractéristiques fonctionnelles, structurelles et biochimiques du coeur d’un patient décédé de SCD inexpliquée (IVF) mais dont les tests génétiques post-mortem ont révélé une mutation sur le gène codant pour le canal sodique cardiaque (SCN5A). Dans une troisième partie, les origines de l’onde J ont été étudiées dans un contexte d’hypothermie au sein de ventricules porcins et humains. Enfin, une dernière partie de cette thèse a été consacrée à la mise en place d’une plateforme d’étude multimodale sur tranches myocardiques qui permettra par la suite de mieux caractériser les hétérogénéités électrophysiologiques et microstructurelles impliquées dans la SCD par l’utilisation de tissus sains et pathologiques.Réunies, ces données ont permis de comprendre que les ondes J semblent pouvoir émerger, en fonction du contexte, en présence des deux types d’hétérogénéité. Ces anomalies de surface correspondent donc à l’expression d’un spectre de conditions physiopathologiques dont les substrats arythmogènes peuvent être fondamentalement différents, le BrS semblant davantage associé à une hétérogénéité de conduction tandis que l’hypothermie ferait plutôt émerger une hétérogénéité de repolarisation. L’ERS semble quant à lui pouvoir être associé aux deux types d’hétérogénéités. Ces substrats peuvent cependant passer inaperçus à l’ECG lorsqu’ils sont très localisés (IVF et SCD inexpliquée). La seconde étude a en effet permis de démontrer pour la première fois que des mutations sur SCN5A associées au BrS pouvaient être responsables de défauts de conduction localisés potentiellement arythmogènes en l'absence d'un phénotype ECG et d'anomalies structurelles. En outre, la fragmentation d’EGMs, détectable par cartographie invasive, semble constituer un marqueur spécifique de conduction hétérogène qui devrait guider les cliniciens vers une ablation des zones présentant de tels signaux. Néanmoins, pour faciliter le dépistage, des marqueurs spécifiques détectables par des méthodes non invasives devront être déterminésVentricular fibrillation (VF) is a major cause of sudden cardiac death (SCD). In apparently structurally normal hearts, VF can occur without any explanation (idiopathic VF or IVF), however, it can also be associated with an electrocardiographic J-wave or ST-segment elevation such as observed in Brugada (BrS) and early repolarization (ERS) syndromes. The mechanisms underlying the emergence of this ECG pattern and the associated arrhythmogenesis are debated, with some considering the J-wave as a phenotypic expression of heterogeneous late ventricular depolarization while others attribute it to ventricular repolarization heterogeneity. Interestingly, localized areas of fragmented electrograms (EGMs) have been demonstrated in patients with BrS, but also in IVF survivors suggesting the presence of a discrete arrhythmogenic substrate in these patients. To date, the majority of patients who die from SCD are not identified as part of a high-risk population, which is regrettable because preventive measures exist.The aim of my thesis was to improve the phenotypic and mechanistic characterization of each of these potentially arrhythmogenic substrates to offer new perspectives for the diagnosis and development of more specific therapies to prevent SCD.Four complementary studies were conducted to this end. The first allowed the creation of pig models of more or less localized ventricular repolarization or conduction heterogeneities that highlighted the arrhythmogenicity and the specific invasive mapping markers of each substrate. In parallel, thanks to the unique opportunity to obtain human tissue, a second study investigated the functional, structural, and biochemical characteristics of the heart of a patient who died of unexplained SCD (IVF) but whose post-mortem genotyping revealed a mutation in the gene coding for the cardiac sodium channel (SCN5A). In a third part, the origins of the J-wave were studied in the context of hypothermia in porcine and human ventricles. Finally, the last part of this thesis was devoted to the development of a multimodal research platform on myocardial slices that will allow for a better characterization of the electrophysiological and microstructural heterogeneities involved in SCD using healthy and pathological tissue.These data have allowed us to reveal that J-waves can, depending on the context, be associated with both types of heterogeneity. The surface abnormalities thus correspond to the expression of a large spectrum of pathophysiological conditions whose arrhythmogenic substrates may be fundamentally different, with BrS appearing to be more associated with conduction heterogeneities, whereas hypothermia would rather reveal repolarization heterogeneities. ERS seems to be associated with both types of heterogeneity. However, these localized substrates can also remain undetected at clinical examination (IVF and unexplained SCD). We indeed demonstrated for the first time that mutations in SCN5A associated with BrS can be responsible for potentially arrhythmogenic localized regions of impaired conduction in the absence of an ECG phenotype and structural abnormalities. Furthermore, EGMs fragmentation, which is detectable by invasive mapping, appears to be a specific marker of heterogeneous conduction that should guide clinicians towards ablation of such areas. Nevertheless, to facilitate the diagnosis, specific non-invasive detectable markers will have to be determined