Access to C-glycosides by directed metal-catalyzed C-H functionalization at the anomeric position

Les glycoconjugués sont omniprésents dans les organismes vivants et sont impliqués dans un grand nombre de processus biologiques, tels que l'adhésion cellulaire ou la reconnaissance cellulaire. Au vu de l’importance de ces composés, les chimistes tendent de plus en plus à synthétiser ces structures d’intérêt et leurs analogues. En particulier, les C-arylglycosides se sont avérés être d'excellents candidats-médicaments, comme en témoigne la famille des gliflozines, dont six membres sont reconnus pour traiter le diabète de type 2. La fonctionnalisation de liaisons C-H est une méthode de transformation efficace et émergeante. Au vu du nombre important de liaisons C-H dans des substrats complexes, l'utilisation de groupements directeurs (GD) placés à une position stratégique permet de surmonter les problèmes de régiosélectivité inhérents à l'activation d'une liaison C-H spécifique. Cependant, les exemples de fonctionnalisation C-H métallo-catalysée (FCM) sur les sucres sont encore rares et les FCM des liaisons Csp2-H restent plus développées que les Csp3-H.La première partie du projet s’articule autour de la fonctionnalisation Csp2-H métallo-catalysée de glycals (sucres possédant une double liaison intracyclique) dirigée en position pseudo-anomère (position 1). L’introduction préalable d’un GD en position 2 de divers glycals a permis de réaliser une arylation C-H pallado-catalysée présentant 20 exemples avec d’excellents rendements. Par la suite, des C-alcynylglycosides ont pu être synthétisés par une alcynylation C-H catalysée au nickel, utilisant la même stratégie. Ces composés ont été engagés dans une réaction click permettant d’accéder à des glycoconjugués. Dans ces deux méthodologies, les groupements protecteurs n’ont pas pu être retirés, mais deux méthodes pour cliver le GD sont proposées. Enfin, une méthodologie d’arylation C-H carbonylante a été initiée au cours de cette thèse.La deuxième partie du projet concerne le développement de C-glycosides à partir de glycopyranosides saturés via une FCM d'une liaison Csp3-H anomère tertiaire. Pour cibler le site anomère, nous avons choisi de placer le GD en position 1. Des substrats de départ possédant différents types de groupements directeurs ont d’ores et déjà pu être synthétisés, mais la fonctionnalisation de la liaison C-H anomère de facon intermoléculaire n’a pas été concluante pour le moment.Glycoconjugates are ubiquitous in living organisms and are involved in a wide range of biological processes, such as cell adhesion or cell recognition. Considering the importance of these compounds, chemists are increasingly synthesizing these structures of interest and their analogues. In particular, C-arylglycosides have proven to be excellent drug candidates, as illustrated by the gliflozin family, six members of which are known to treat type 2 diabetes. Functionalization of C-H bonds is an effective and emerging method of transformation. Given the large number of C-H bonds in complex substrates, the use of strategically placed directing groups (DG) overcomes the regioselectivity issues inherent in activating a specific C-H bond. However, examples of metal-catalyzed C-H functionalization (MCF) on sugars are still scarce and MCF of Csp2-H bonds remain more developed than Csp3-H.The first part of the project focuses on the metal-catalyzed Csp2-H functionalization of glycals (sugars with an intracyclic double bond) directed to the pseudo-anomeric position (position 1). The prior introduction of a DG at position 2 of various glycals allowed the development of a palladium-catalyzed C-H arylation, affording 20 examples in excellent yields. Subsequently, C-alkynylglycosides could be synthesized by nickel-catalyzed C-H alkynylation, using the same strategy. These compounds were engaged in a click reaction leading to glycoconjugates. In both methodologies, the protecting groups could not be removed, but two methods to cleave the DG are proposed. Finally, a carbonylative C-H arylation methodology was initiated during this thesis.The second part of the project concerns the development of C-glycosides from saturated glycopyranosides via a MCF of a tertiary anomeric Csp3-H bond. To target the anomeric site, we chose to place the DG at position 1. Starting substrates with different types of directing groups could already be synthesized, but the functionalization of the anomeric C-H bond by an intermolecular process has not been conclusive so far