Alloimmunization and variants of the RH system : new bioinformatics approaches

Les antigènes du système de groupe sanguin RH ou « Rhésus », ont une importance majeure en transfusion, de par l’immunogénicité de ses antigènes et les conséquences hémolytiques potentiellement graves d’une allo-immunisation. L’antigène D (RH1) est particulièrement important, avec des centaines d’allèles du gène RHD codant pour des antigènes D plus ou moins altérés (« variants »).Le premier volet de ce travail propose une approche bioinformatique par modélisation comparative. L’analyse statique d’un modèle RhD monomérique, puis d’un modèle trimérique avec son partenaire indispensable RhAG, est confrontée aux techniques sérologiques classiques et aux cas d’alloimmunisation publiés. Les domaines extracellulaires de RhD sont définis le plus précisément possible grâce à l’étude de l’accessibilité des différentes parties de la protéine. Des simulations de dynamique moléculaire de modèles trimériques de composition différente (RhD et/ou RhAG) permettent d’étudier le comportement structural des protéines sauvages. Ces études démontrent une corrélation et une complémentarité entre les approches bioinformatiques et sérologiques.Le deuxième volet de ce travail concerne la mise en place d’une base de données moderne pour les variants RhD appelée « RHeference ». Elle recense l’ensemble des données disponibles sur l’antigène D et ses variants (articles et résumés présentés en congrès), actuellement disséminées dans la littérature, et pallie les limitations des ressources actuelles.In transfusion medicine, blood group antigens from the RH or « Rhesus » system, especially the D (RH1) antigen, with hundreds of RHD alleles coding for more or less altered D antigens (« variants »), play a major role, due to their immunogenicity and the potential severe consequences of an alloimmunization.In the first part of this work, a comparative modelling approach is proposed. The static analysis of a model for the RhD monomer, and for the trimer that RhD forms with RhAG, is compared to classical serologic methods, and published anti-D cases. The extracellular parts of RhD are precisely defined through the study of the accessibility of the residues. Molecular dynamics simulations of trimer models with different compositions (RhD and/or RhAG) allow the description of the structural behaviour of wild type proteins. These studies demonstrate the correlation and complementarity of bioinformatics and serologic approaches.The second part of this work implements a modern, online database named « RHeference ». It gathers all available data regarding the D antigen and its variants (published articles and conference abstracts), currently scattered in the literature, without the limitations of currently available resources