Les structures lymphoïdes tertiaires orchestrent le microenvironement tumorale et guide la réponse à l’immunothérapie du cancer

Les tumeurs sont un mélange de cellules tumorales, immunitaires et stromales, composant le microenvironnement tumoral (MET). La composition et l'orientation fonctionnelle du MET influencent le pronostic et la réponse aux inhibiteurs de points de contrôles (IPC). Dans le MET, on trouve des cellules B associées à des cellules T, formant des centres germinatifs appelées structures lymphoïdes tertiaires (SLT). Le principal travail de ma thèse a été d'étudier l'impact des SLT sur l'organisation spatiale du MET et de découvrir les rôles des cellules B et des SLT dans la réponse anti-tumorale. Nous avons d'abord établi le profil de l'infiltrat immunitaire des lésions hépatiques précoces et découvert que les SLT présentaient un phénotype immature associé à des signaux immunosuppresseurs. Dans le cancer du rein, nous avons utilisé la transcriptomique spatiale pour étudier les SLT et découvert qu'ils pouvaient générer et propager des plasmocytes produisant des anticorps anti-tumoraux. Le marquage des cellules tumorales par les anticorps produits localement était associé à l'apoptose tumorale et à la réponse aux IPC. Enfin, j'ai utilisé MCP-counter pour effectuer une classification immunitaire non supervisée de patients atteints de carcinome rénal à cellules claires métastatiques. Cette classification a permis d'identifier les patients qui répondent à l’IPC et dont le MET est composé d'une forte infiltration de cellules immunitaires et d'une faible composante stromale. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent les rôles majeurs des cellules B et de la TME dans la réponse immunitaire anti-tumorale et ouvrent la voie à des traitements personnalisés contre le cancer.Tumors are a heterogeneous mix of tumor, immune and stromal cells all of which composing the tumor microenvironment (TME). The composition and functional orientation of the TME can greatly influence the prognosis and response to therapy such as immune checkpoint blockade (ICB). For a long time, T cells have been described as the main effector of the anti-tumor immune response. Recently, several teams have demonstrated the association of B cells with response to ICB. In the TME, B cells are found associated with T cells, forming germinal center-like structures also called tertiary lymphoid structures (TLS). The major work of my PhD was to study the TLS impact on the spatial organization of the TME and uncover the roles of B cells and TLS in the anti-tumor response. We first profiled the immune infiltrate of early-hepatic lesions and discovered that TLS featured an immature phenotype which was associated with immuno- supressive signals. In renal cancer, we used spatial transcriptomics to study TLS, and discovered that they could generate and propagate anti-tumor antibody producing plasma cells. Tumoral cells staining by locally produced antibodies was associated to tumor apoptosis and response to ICB. Finally, I used MCP-counter to perform an unsupervised immune classification of metastatic clear cell renal cell carcinoma patients. This classification identified responders to ICB with a TME composed by high infiltration of immune cells and a low stromal component. Altogether, these results demonstrate the major roles of B cells and TLS in the anti-tumor immune response and pave the way for personalized cancer treatments