Molecular and Cellular Mechanisms Involved in the Production of Myelin Induced by the Hedgehog and Androgen Signaling Pathways in the Central Nervous System

La production de myéline au cours du développement comme la régénération de la myéline à l’issue d’un événement démyélinisant sont des processus essentiels au fonctionnement du système nerveux central. Pour cette raison, la caractérisation des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans ces processus reste un défi majeur pour la communauté scientifique dans le domaine. Ce projet de thèse était destiné à rechercher l’existence de possibles activités synergiques entre les voies de signalisation induites par les protéines sécrétées Hedgehog et les hormones stéroïdes de type androgènes dans le double contexte de la myélinisation active qui a lieu à la période post-natale précoce et de la régénération de la myéline suite à une démyélinisation pathologique, comme celle rencontrée dans la sclérose en plaques. Des modèles de démyélinisation in vivo ont été utilisés et ont révélé que la combinaison d’un agoniste de la signalisation Hedgehog et de testostérone a des effets synergiques non seulement sur la remyélinisation, mais aussi sur l’inflammation locale du système nerveux central en lien avec la réponse du système immunitaire périphérique à l’évènement démyélinisant. Ce profil d’activité unique permet de considérer cette bithérapie comme une approche prometteuse particulièrement intéressante dans le contexte de la sclérose en plaques et plus spécifiquement dans le contrôle de facteurs connus pour contribuer à une étape critique de la maladie, à savoir la transition de la forme récurrente-rémittente vers la forme progressive. De plus, ce travail a conduit à caractériser les propriétés pro-myélinisantes du premier membre d’une famille de molécules précédemment identifiées comme agonistes non-canoniques de la signalisation Hedgehog. Les résultats acquis démontrent ses effets d’une part sur le recrutement des cellules oligodendrocytaires dans la lésion induite par l’injection de lysolecithin dans le corps calleux de souris et d’autre part sur la maturation des cellules de la lignée Oli-neuM en cellules myélinisantes jusqu’à l’enroulement de la myéline autour d’axones artificiels. Enfin, nos données concernant la myélinisation développementale révèlent une complémentarité des effets médiés par chacune des deux voies de signalisation et contribuent à une meilleure connaissance de l’oligodendrogenèse néonatale.Developmental myelin production as well as myelin regeneration are critical processes for proper functioning of the central nervous system. Therefore, delineating the molecular and cellular mechanisms involved in such processes remains a major challenge for the scientific community in the field. The present work aimed to investigate the existence of putative synergistic activities mediated by the signaling pathways triggered by the secreted proteins Hedgehog and the androgen steroid hormones in the context of both active myelination of the brain occurring during the early post-natal period and regeneration of myelin following its destruction in demyelinating diseases such as multiple sclerosis. In this purpose, mouse models of demyelination have been performed. They revealed that the combination of hedgehog and androgen agonists results in synergistic effects not only on the remyelination process, but also on the local inflammation of the central nervous system namely related to the response of the peripheral immune system to the demyelinating event. Such unique activity profile allows to consider this pharmacological combination as a promising approach mostly interesting in the context of multiple sclerosis and more specifically in the control of factors known to contribute to a critical step of the disease, that means the transition from the recurrent-remittent stage towards the progressive form. Moreover, this PhD work led to characterize the promyelinating properties of the first member of a previously identified family of non-canonical agonists of the Hedgehog signaling pathway. The results show the capacity of the molecule to promote first, the recruitment of oligodendroglial cells into the mouse corpus callosum demyelinated via lysolecithin injection and second, the maturation of OlineuM cells into myelinating cells until engagement of artificial axons. Finally, data regarding developmental myelination provide evidence for unexpected complementary activities between the Hedgehog and androgen pathways, which contribute to improve our knowledge of neonatal oligodendrogenesis