Regulating myeloid cells' activity within tumors using resolvin receptors : chemR23

Les traitements anticancéreux stimulent l'inflammation associée au cancer en activant la libération de cytokines proinflammatoires par les macrophages associés aux tumeurs (TAM) (Su/einer et al.). Les TAM sont immunosuppressifs et une importante présence de ces cellules au sein de la tumeur est associée à la progression tumorale. Repolariser les TAM vers un phénotype antitumoral grâce au ciblage de la résolution de l'inflammation en utilisant des médiateurs spécialisés de la résolution (SPM) tels que les résolvines, propose une approche innovante pour augmenter l'efficacité des traitements anticancéreux. Cette étude s'intéresse au ciblage de ChemR23, le récepteur de la résolvine E1 et de la chémérine, dans deux modèles de cancer : le mésothéliome pleural malin (MPM) et le cancer du sein. Nous avons d'abord caractérisé l'expression de ChemR23 et de ses ligands dans les tumeurs grâce aux données de la base TCGA ainsi que dans nos modèles de macrophages in vitro (M1, M2 et TAM-like). Nous avons trouvé que l'expression de ChemR23 est positivement corrélée aux marqueurs de macrophages dans ces deux cancers, et que les macrophages M2 et TAMlikes expriment davantage ChemR23. Nous avons ensuite évalué l'impact thérapeutique d'un anticorps agoniste ciblant ChemR23 (OSE lmmunotherapeutics) pour réguler l'activité des TAM dans ces deux cancers. Nous avons montré que in vitro, l'activation de ChemR23 induit une repolarisation des macrophages M2 et TAM-like vers un phénotype intermédiaire associé à une diminution de l'efférocytose et de l'immunosuppression. Enfin, nous avons observé un effet thérapeutique de l'aChemR23 sur la réduction des métastases dans un modèle murin orthotopique de cancer du sein, renforçant l'intérêt d'activer la voie ChemR23 dans le cancer.Anticancer treatments are known to stimulate cancer associated inflammation by activating tumor-associated macrophages (TAM) (Su/einer et a/.). TAM have an immunosuppressive phenotype and TAM presence in tumors is associated with cancer progression. Repolarizing TAM toward an antitumor phenotype by targeting inflammation resolution using specialized pro-resolving mediators (SPM) like resolvins, proposes an innovative approach to increase anti-cancer treatment efficacy. Here, we studied the targeting of ChemR23, the receptor for RvE1 and chemerin, in two cancer models: malignant pleural mesothelioma (MPM) and breast cancer. We first characterized the expression and/or secretion of ChemR23 and its two ligands in cancer databases (TCGA) and macrophages models (M1, M2, TAM-like). We found that ChemR23 expression is positively correlated with myeloid cells in these two cancers, and that ChemR23 expression is higher in M2 and TAM-like macrophages. We also evaluated the therapeutic impact of an agonist antibody targeting ChemR23 (OSE lmmunotherapeutics) to regulate TAM activity in these two cancers. We found that activation of ChemR23 induces a repolarization of M2 and TAM-like macrophages toward an intermediate phenotype with reduced efferocytic activity and decreased immunosuppressive properties in vitro. Finally, we observed a therapeutic effect of aChemR23 in an orthotopic mouse model of breast cancer, reinforcing the value of activating ChemR23 in cancer treatment