Neurobiological characteristics of resilience and susceptibility to post-traumatic stress disorder with mouse models including the use of psychoactive substances (alcohol and cocaine)

Suite à l'exposition à des événements traumatogènes, seule une proportion d'individus (les susceptibles) développe le trouble de stress post-traumatique (TSPT), tandis que les autres sont faiblement impactés (les résilients). Chez les susceptibles, on observe un taux élevé de comorbidité avec avec le trouble d’abus de substances (TAS), notamment avec l'alcool et la cocaïne. Sachant que les traitements courants, réduisant les symptômes du TSPT en cas de comorbidité, montrent peu d’efficacité, il est nécessaire de comprendre les mécanismes sous-jacent les différences individuelles et les interactions entre le TSPT et le TAS pour pouvoir développer des traitements plus efficaces. Ainsi, notre travail, réalisé avec des modèles murins, visait initialement à élucider les différences neurobiologiques entre les susceptibles et les résilients et d'explorer les conséquences de l'exposition à l'alcool sur ces propriétés. Ensuite, nous avons étudié les effets de la consommation chronique d'alcool ou de cocaïne sur le TSPT. Enfin, nous avons testé l'efficacité du topiramate en cas de comorbidité. Nos résultats montrent que les phénotypes susceptibles et résilients se distinguent par des changements dendritiques opposés dans les régions prélimbique (PrL) et infralimbique (IL) du cortex préfrontal médian (CPFm), des niveaux élevés d'ACTH,de corticostérone et des niveaux bas de BDNF. Les conséquences de la comorbidité sont la persistance des symptômes, l'exacerbation des changements dendritiques dans la région PrL et l'inefficacité du traitement par le topiramate. Nous proposons donc de fournir plus d'efforts pour développer des thérapies permettant de favoriser le statut de résilience.Following exposure to traumatic events, only a small proportion of individuals (susceptible individuals) develops post-traumatic stress disorder (PTSD), while the others remain weakly affected (resilient individuals). In susceptible individuals, there is a high rate of co-morbidity with substance use disorder (SUD), especially with alcohol and cocaine use. Knowing that current treatments to reduce PTSD symptoms in co-morbid conditions show little efficacy, understanding the mechanisms underlying the individual differences and interactions between PTSD and SUD is needed to develop effective treatments. Thus, our work, carried out with rodent models aimed initially to elucidate the behavioral and neurobiological differences between the susceptible and the resilient phenotypes and to explore the consequences of exposure to alcohol on PTSD symptoms. Second, we studied the effects of chronic alcohol or cocaine use on PTSD. Finally, we tested the effectiveness of topiramate in co-morbid conditions. Our results show that the susceptible and resilient phenotypes are distinguished by opposite dendritic changes in the prelimibic (PrL) and infralimbic (IL) regions of the median prefrontal cortex (mPFC). These changes are associated with high levels of ACTH and corticosterone and low levels of BDNF. The consequences of comorbidity are the persistence of symptoms, the exacerbation of dendritic changes in the PrL region and the resistant to treatment with topiramate. We therefore suggest to provide more efforts to develop means of intervention to promote resilience