Criblage de l'état solide chiral et diagrammes de phases

Many active pharmaceutical ingredients are chiral compounds. The two enantiomers of the corresponding molecules exhibit identical chemical and physical properties, but the desired biological activity is often provided by only one enantiomer. The strict regulations forced the pharmaceutical industry to develop new ways to produce pure enantiomers. Among separation methods, Preferential Crystallization (PC), is a technique with relatively high productivity and low cost. It consists of the out-of-equilibrium alternative crystallization of both enantiomers. It is thought that the application of PC is only possible when the enantiomers crystallize as a conglomerate, i.e. a physical mixture of homochiral particles. Yet, only ca 5-10% of the racemic species crystallize as a conglomerate, which strongly limits the applicability of PC. The work investigates how to perform PC in the remaining 90-95% of cases, for enantiomers crystallizing as racemic compounds, i.e. a 1:1 stoichiometric compound made with both enantiomers. Following an adequate screening procedure based on physico chemical and molecular considerations, one racemic chiral molecule was selected as model compound, namely “proxyphylline” (PXL). After the construction of the binary phase diagram between the enantiomer of PXL reveals a rich polymorphism (double polymorphism for enantiomer and racemic), PXL has been resolved by two approaches: (a) via an unforeseen metastable conglomerate, by inhibiting the spontaneous crystallization and growth of the undesired forms and by achieving a wide metastable zone width due to the selection of a suitable solvent. The obtained results extend the applicability of PC to the racemic forming system with specific thermodynamic (melting temperature) and kinetic (wide metastability) characteristics. (b) via a stable monohydrated conglomerate prepared by cocrystallization with salicylic acid. It was resolved by PC from a water/ethanol mixture with high productivity. This may be the first report of PC applied to such a cocrystal system.De nombreux principes actifs pharmaceutiques sont des composés chiraux. Les deux énantiomères des molécules correspondantes présentent des propriétés chimiques et physiques identiques mais l’activité biologique est souvent associée à un seul des deux. Les réglementations strictes ont obligé l'industrie pharmaceutique à développer de nouvelles méthodes pour produire des énantiomères purs. Parmi les méthodes de séparation, la cristallisation préférentielle (CP) est une technique ayant une productivité relativement élevée et un faible coût. Elle consiste en une cristallisation alternative hors équilibre des deux énantiomères. Il est communément admis que la CP peut uniquement être appliquée lorsque les deux énantiomères cristallisent sous forme d’'un conglomérat, i.e. un mélange physique de particules homochirales. Pourtant, seulement 5-10% des espèces racémiques cristallisent sous forme de conglomérat ce qui limite fortement l'applicabilité de la CP. Le travail de cette thèse vise à étudier comment réaliser la CP dans les 90-95% restants, pour les énantiomères cristallisants sous forme de composés racémiques, i.e. un composé défini stoechiométrique (1 :1). À la suite de l’identification de critères spécifiques (physico-chimique et moléculaires) la « Proxyphylline » (PXL) a été sélectionnée comme molécule chirale modèle pour cette étude. Après une construction du diagramme de phase entre énantiomères de la PXL, laissant apparaître un riche paysage polymorphique, la PXL a été résolue par selon approches : (a) via la présence d’un conglomérat métastable et en inhibant la nucléation et la croissance du composé racémique (qui présente une large zone de métastabilité dans un solvant donné). Les résultats obtenus étendent l’efficacité de la CP aux systèmes présentant des composés racémiques et qui ont des caractéristiques thermodynamiques (température de fusion) et cinétiques (large zone de métastabilité) particulières. (b) via un conglomérat monohydraté préparé par cocristallisation avec l’acide salicylique. La résolution par CP a été effectuée dans un mélange eau/éthanol avec une certaine efficacité. Cette étude est une des premières à rapporter la mise en place de la CP appliqué à des cocristaux chiraux