Avaliação clínica e molecular do carcinoma não-medular familiar de tireoide

Orientadora: Prof.a Dra. Gisah Amaral de CarvalhoCoorientador no exterior: Prof. Dr. Peter A. KoppTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Ciências da Saúde. Defesa : Curitiba, 29/01/2021Inclui referênciasResumo: O carcinoma familiar não-medular de tireoide (CNMTF) representa cerca de 3-9% de todos os carcinomas de tireoide diferenciados: quando dois ou mais membros da mesma família são identificados com câncer papilífero, folicular, células de Hürthle e/ou anaplásico e não se identifica nenhuma característica sindrômica associada. Entretanto, não há consenso quanto à apresentação clínica do CNMTF nestes pacientes, nem quais seriam os genes envolvidos nessa predisposição. Alguns estudos mostraram uma apresentação mais agressiva nos pacientes com CNMTF do que naqueles com a forma esporádica. Mas outros trabalhos não conseguiram identificar essa diferença. Por esse motivo, um dos objetivos desse trabalho é comparar a apresentação clínica dos pacientes com a forma familiar em relação àqueles com carcinoma não-medular esporádico (CNMTE). Com essa finalidade, selecionamos 39 pacientes cujas famílias apresentavam 2 ou mais parentes de primeiro grau afetados. Foram avaliados dados sobre a idade de início do câncer, sua evolução, o grau de parentesco entre os membros afetados, a análise histológica através de material cirúrgico emblocado em parafina e dados clínicos e laboratoriais para determinação do estadiamento do câncer de tireoide. Foi, também, coletado sangue total para posterior análise genética. Paralelamente, registramos dados referentes a todos os pacientes com carcinoma de tireoide esporádicos seguidos na Unidade de Tireoide do SEMPR-HC-UFPR e selecionamos 119 deles como grupo controle. Além disso, na tentativa de identificar um padrão de variante genômica, foram selecionadas duas famílias com 8 e 5 CNMT e realizadas análise do exoma do sangue periférico, análise comparativa dos exomas e listagem de potenciais genes candidatos para avaliação do padrão de segregação dessas variantes nos demais familiares. Clinicamente, observou-se que o grupo de CNMTF tiveram diagnóstico em idade inferior ao grupo do carcinoma não-medular esporádico (CNMTE) (38,74 ± 14,48 versus 46,65 ± 13,77, p < 0,001), apresentavam um tumor de tamanho menor (18,28 mm ± 13,56 versus 25,27 mm ± 20,39, p = 0,047), e apresentavam mais frequentemente metástase linfonodal (46,2% versus 21,8%, p = 0,007) já ao diagnóstico. Apesar disso, quando avaliado o reestadiamento dinâmico, não houve diferença significativamente estatística entre a evolução do CNMTE e do CNMTF. Do ponto de vista genético, a análise bioinformática mais restrita não identificou nenhuma variante que correspondesse aos critérios estabelecidos e que segregasse em todos os pacientes afetados em uma das famílias. Na segunda família, variantes nãosinônimas nos genes TOR1AIP1, GFI1, MUC16, GPD2, DCLRE1B, MADCAM1, NEFH, CA14, POGZ, RHBG, BCAN, OR6Y1, PFDN2, PRRC2C, AGAP5, ANAPC1, CCDC74B e MUC4 foram identificadas.Abstract: Familial non-medullary thyroid carcinoma (FNMTC) represents around 3-9% of all differentiated thyroid carcinoma. FNMTC is defined when non-medullary thyroid cancer (NMTC) occurs in two or more first-degree relatives and no syndromic sign is identified. NMTC includes papillary, follicular, Hürthle cell and anaplastic thyroid carcinoma. However, there is no consensus about the evolution of these patients. And, in most cases, the genetic pathways are still not known. Some studies support a worse prognosis than sporadic nonmedullary thyroid carcinoma (SNMTC). However, others do not. Therefore, one of our aims is to characterize the FNMTC patients' evolution and compare it with SNMTC. For this purpose, patients who have two or more relatives affected were recruited. Data about cancer (initial diagnosis, evolution, and paraffin blocks), kinship information and blood are being analyzed. In parallel, we collected sporadic thyroid carcinoma data followed in the Thyroid Unit of SEMPR-HC-UFPR. In FNMTC group, the age at diagnosis was earlier in FNMTC (38.74 ± 14.48 versus 46.65 ± 13.77, p < 0.001), the tumor size was smaller (18.28 mm ± 13.56 versus 25.27 mm ± 20.39, p = 0.047), and presented with more lymph node metastasis (46.2% versus 21.8%, p = 0.007) at the diagnosis. Nevertheless, when analyzed the therapy reclassification, there is no difference in outcomes between SNMTC and FNMTC. Furthermore, to identify genetic variants which confer cancer susceptibility, we selected two families with 8 and 5 thyroid cancer patients for performing: the whole exome of peripheral blood; comparative analysis of exomes and list the potential candidate genes; and selection of candidate genes and study the segregation pattern (for individualize the gene/variant is involved in this predisposition). In one of the families, the bioinformatic analysis using strict criteria did not show any candidate variant. In the second family, nonsynonymous variants in the following genes TOR1AIP1, GFI1, MUC16, GPD2, DCLRE1B, MADCAM1, NEFH, CA14, POGZ, RHBG, BCAN, OR6Y1, PFDN2, PRRC2C, AGAP5, ANAPC1, CCDC74B, and MUC4 were identified