Mecanismos envolvidos no efeito pró-nociceptivo induzido pela restrição de sono em ratos

Orientadora: Profª. Dra. Luana FischerTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiologia. Defesa : Curitiba, 21/02/2022Inclui referênciasResumo: A diminuição do tempo de sono aumenta a sensibilidade à dor e predispõem ao desenvolvimento de condições dolorosas tanto em humanos quanto em animais. No entanto, pouco é conhecido a respeito dos mecanismos pelos quais a diminuição do tempo de sono afeta a dor. Dados do nosso laboratório mostram que a privação de sono impacta o sistema endógeno descendente de modulação da dor, aumentando a facilitação da dor e; o Núcleo Accumbens (NAc), que desempenha importante papel na modulação da dor, também medeia o efeito prónociceptivo da privação de sono REM. Sendo assim, este trabalho se dedicou a entender um pouco mais sobre os mecanismos pelos quais a diminuição do tempo de sono afeta a dor. No primeiro capítulo, investigamos o impacto da analgesia endógena no efeito pró-nociceptivo da privação do sono REM. Os resultados apresentados no primeiro capítulo demonstram que o estado hiperalgésico induzido pela privação de sono é totalmente suprimido pela ativação de mecanismos endógenos de modulação da dor desencadeados pela acupuntura, estresse ou estimulação nociva. Então, a privação de sono impacta a modulação endógena da dor, no entanto, não se sobrepõe a ela. No segundo capítulo, investigamos o envolvimento da substância cinzenta periaquedutal (PAG) - que compõe o sistema descendente de modulação da dor - e do NAc no aumento da sensibilidade à dor induzida por restrição crônica de sono. Neste capítulo, mostramos que a restrição crônica de sono induz um efeito pró-nociceptivo que aumenta progressivamente do dia 3 ao dia 12 permanecendo estável a partir daí até o dia 26. E que dois dias consecutivos de sono livre aos fins de semana não foram suficientes para reverter o efeito, nem mesmo para atenuá-lo. Esse efeito pró-nociceptivo depende da PAG e do NAc, pois foi prevenido por lesão excitotóxica. No terceiro capítulo, baseado em nossos dados anteriores e na literatura, que suportam o envolvimento do NAc e do córtex cingulado anterior (ACC) na modulação do ciclo sono-vigília e na modulação dor, e sabendo que o ACC se conecta ao sistema descendente, investigamos o envolvimento do ACC, e os mecanismos dopaminérgicos no ACC e NAc envolvidos no efeito pró-nociceptivo da restrição de sono. Nossos achados neste terceiro capítulo sugerem que uma diminuição na neurotransmissão dopaminérgica no ACC e NAc contribui para o efeito pró-nociceptivo da restrição do sono. No quarto capítulo, devido ao importante envolvimento dos núcleos monoaminérgicos na modulação da dor e ciclo sono-vigília, investigamos o papel dos núcleos monoaminérgicos do tronco cerebral no efeito pró-nociceptivo da restrição de sono. Os nossos dados sustentam que o efeito pró-nociceptivo da restrição de sono depende do aumento da atividade GABAérgica na área tegmentar ventral, núcleo dorsal da rafe e locus coeruleus e, da diminuição da atividade monoaminérgica inibitória no ACC. Até o momento, concluímos que a privação de sono aumenta a facilitação descendente, no entanto, não impede a ativação do sistema endógeno de modulação da dor por mecanismos que o ativam, tais como a acupuntura, o estresse e a estimulação nociva. Podemos dizer também que o efeito pró-nociceptivo induzido pela redução do tempo de sono depende da integridade do NAc, da PAG e do ACC. Além disso, o efeito prónociceptivo induzido por restrição de sono parece depender de uma redução da atividade dopaminérgica no NAc e no ACC, sugerimos também que dependa do aumento da atividade GABAérgica na VTA, DRN e LC e, em adição, pode depender de uma diminuição da atividade monoaminérgica inibitória no ACC.Abstract: Decreased sleep time increases sensitivity to pain and predisposes to the development of painful conditions in both humans and animals. However, the underlying mechanisms are largely unknown. Data from our laboratory show that sleep deprivation impacts the descending endogenous pain modulation system, increasing pain facilitation and; the Nucleus Accumbens (NAc), which plays an important role in pain modulation, also mediates the pronociceptive effect of REM sleep deprivation. Therefore, this work was dedicated to understanding a little more about the mechanisms by which the decrease in sleep time affects pain. In the first chapter, we investigated the impact of endogenous analgesia on the pronociceptive effect of REM sleep deprivation. The results presented in the first chapter demonstrate that the hyperalgesic state induced by sleep deprivation is totally suppressed by the activation of endogenous pain modulation mechanisms triggered by acupuncture, stress or noxious stimulation. Therefore, sleep deprivation impacts the endogenous modulation of pain, however, it does not overlap it. In the second chapter, we investigated the involvement of periaqueductal gray matter (PAG) - which composes the descending pain modulation system - and NAc in the increase in pain sensitivity induced by chronic sleep restriction. In this chapter, we show that chronic sleep restriction induces a pronociceptive effect that increases progressively from day 3 to day 12 and remains stable from then until day 26. In addition, two consecutive days of free sleep on weekends were not enough to reverse the effect, not even to attenuate it. This pronociceptive effect depends on PAG and NAc, as it was prevented by excitotoxic injury. In the third chapter, based on our previous data and in the literature, which support the involvement of the NAc and the anterior cingulate cortex (ACC) in the modulation of the sleep-wake cycle and pain, and knowing that the ACC connects to the descending system, we investigated the involvement of ACC, and the dopaminergic mechanisms in ACC and NAc involved in the pronociceptive effect of sleep restriction. Our findings in this third chapter suggest that a decrease in dopaminergic neurotransmission in the ACC and NAc contributes to the pronociceptive effect of sleep restriction. In the fourth chapter, due to the important involvement of monoaminergic nuclei in the modulation of pain and the sleep-wake cycle, we investigated the role of monoaminergic nuclei in the brainstem in the pronociceptive effect of sleep restriction. Our data support that the pronociceptive effect of sleep restriction depends on the increase in GABAergic activity in the ventral tegmental area, dorsal raphe nucleus and locus coeruleus, and a decrease in inhibitory monoaminergic activity in the ACC. So far, we have concluded that sleep deprivation increases the descending facilitation, however, it does not prevent the activation of the endogenous pain modulation system by mechanisms that activate it, such as acupuncture, stress and noxious stimulation. The pronociceptive effect induced by decrease sleep time depends on the integrity of NAc, PAG and ACC. Furthermore, the pronociceptive effect induced by sleep restriction seems to depend on a reduction of dopaminergic activity in the NAc and ACC, we also suggest that it depends on the increase in GABAergic activity in the VTA, DRN and LC and, in addition, it may depend on a decrease in inhibitory monoaminergic activity in the ACC