Desenvolvimento de novas metodologias sintéticas para a obtenção de benzo[B]calcogenofenos 2,3 - dissubstituídos

Orientador: Prof. Dr. Daniel da Silveira RamponTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa : Curitiba, 30/08/2021Inclui referências: p. 218-235Resumo: A presente tese se refere ao desenvolvimento de uma metodologia one-pot para síntese de 3-halo-2-(organolcalcogenil)benzo[b]calcogenofenos empregando derivados de 1,1-dibromoalquenos substituídos na posição orto com grupos calcogenoéteres (O, S, Se) e dicalcogenetos de diorganoíla como reagentes de partida. O protocolo consiste na síntese do calcogenoalquino funcionalizado e em um mesmo frasco reacional, a realização de uma reação de ciclização nucleofílica mediada por eletrófilos. A melhor condição reacional alcançada para obtenção dos produtos desejados, envolve na primeira etapa da reação, a utilização de carbonato de césio (Cs2CO3) como base (3,0 equiv.), sulfóxido de dimetila (DMSO) como solvente na presença do derivado de 1,1-dibromoalqueno (1,0 equiv.) e do dicalcogeneto de diorganoíla (0,5 equiv.), sob aquecimento de 110 º C e atmosfera ambiente. Para a etapa subsequente, ficou estabelecida a utilização de 1,5 equivalentes de iodo molecular (I2) e diclorometano (DCM) sob temperatura ambiente para reação de ciclização nucleofílica mediada por eletrófilos (CNME). Através desse método, foi possível preparar uma série de derivados de 3-halo-2- (organocalcogenil)benzo[b]calcogenofenos com rendimentos que variaram de razoáveis a excelentes. Foram sintetizados inicialmente os 3-iodo-2- (organosulfanil)benzo[b]selenofenos com rendimentos entre 48 e 93% (8 exemplos), assim como, 3-iodo-2-(organoselanil)benzo[b]selenofenos com rendimentos entre 60 e 82% (8 exemplos). Além disso, foram preparados o 3-iodo-2-(fenilsulfanil)benzo[b]tiofeno e o correspondente análogo com o átomo de selênio, 3-iodo-2-(fenilselanil)benzo[b]tiofenos com rendimentos de 79 e 82% respectivamente. Ainda, a N-bromosuccinimda (NBS) foi avaliada como eletrófilo na segunda etapa da reação, frente a todos os calcogenoalquino funcionalizados na posição orto com grupos calcogenoéteres, sendo obtidos 6 exemplos de benzo[b]calcogenofenos com rendimentos que variaram de 60 a 82%. A fim de determinar o mecanismo da primeira etapa da metodologia, a qual consiste em uma reação inédita para a síntese de calcogenoalquinos a partir de dicalcogenetos de diorganoíla e derivados de 1,1-dibromoaquenos, uma série de experimentos controle foram realizados. Além disso, foi realizado o acompanhamento da reação por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massas (CG-EM) e ressonância magnética nuclear de 13C{1H}, e com base nos resultados obtidos nesses experimentos um mecanismo foi proposto. Em um segundo momento, empregando o método estabelecido para a preparação de calcogenoalquinos funcionalizados, esses foram empregados no desenvolvimento de protocolos para obtenção de derivados de 3-halo-2- (organolcalcogenil)benzo[b]calcogenofenos e 2,3- (organocalcogenil)benzo[b]calcogenofenos empregando condições eletroquímicas de eletrólise direta, até então inéditas na literatura para reações de ciclização nucleofílica mediada por eletrófilos (CNME). O objetivo dessa sessão do trabalho consiste na geração de eletrófilos in situ por via eletroquímica e aplicação desses em reações de CNME com os derivados de tioalquinos substituídos na posição orto com grupos calcogenoéteres (O, S, Se). Para isso, foram empregados como reagentes, além dos calcogenoalquinos funcionalizados, sais de ânions haleto NaX (X = Cl e Br) para preparação dos 3-halo-2- (organolcalcogenil)benzo[b]calcogenofenos ou disseleneto de difenila para a síntese dos 2,3-(organocalcogenil)benzo[b]calcogenofenos. Para obtenção do 3-bromo-2- sulfenilbenzeno[b]tiofeno o alquino funcionalizado, 1-(2-feniltioetinil)-2-(butiltio)benzeno foi submetido a um sistema eletroquímico com eletrodos de grafite C(+)|C(-) e como eletrólito, e promotor da reação o NaBr sob corrente constante, usando solução de acetonitrila/H2O (4:1) como solvente. A melhor condição foi estabelecida usando NaBr (8,0 equiv.), com rendimento de 87% a corrente constante de 40 mA. Para a síntese eletroquímica do 3- fenilselanil-2-sulfenilbenzo[b]tiofeno também foi utilizado um sistema eletrolítico composto por eletrodos de grafite C(+)|C(-), o alquino funcionalizado 1-(2-feniltioetinil)-2- (butiltio)benzeno como substrato, porém, dessa vez na presença de disseleneto de difenila e de um eletrólito suporte. A condição otimizada que permitiu a obtenção do 3-fenilselanil- 2-sulfenilbenzo[b]tiofeno em 89% de rendimento isolado envolveu o emprego de n- Bu4NBF4 (1,0 equiv) como eletrólito suporte sob uma corrente constante de 20 mA durante 3,5 h em MeCN. Os excelentes resultados demonstram o desenvolvimento de duas metodologias distintas por via eletroquímica para a produção in situ de eletrófilos que podem promover ciclizações nucleofílicas mediadas por eletrófilos (CNME).Abstract: This thesis refers to the development of a one-pot methodology for the synthesis of 3-halo- 2-(organolchalcogenyl)benzo[b]chalcogenophenes employing 1,1-dibromoalkenes with a chalcogen ether groups at ortho position (O, S, Se) and diorganoyl dichalcogenides as starting materials. This protocol begins with the synthesis of functionalized chalcogenoalkyne and, in the same reaction flask, a nucleophilic cyclization reaction mediated by electrophiles (NCME). The best reaction condition was achieved, in the first step of the reaction, with the use of cesium carbonate (Cs2CO3) as a base (3.0 equiv.), dimethyl sulfoxide (DMSO) as a solvent in the presence of the derivative of 1,1- dibromoalkene (1.0 equiv.) and diorganoyl dichalcogenide (0.5 equiv.) under heating at 110 ºC and atmospheric air. At the subsequent step, it was established the use of 1.5 equivalents of molecular iodine (I2) and dichloromethane (DCM) at room temperature for nucleophilic cyclization reaction mediated by electrophiles. By this method it was possible to prepare a series of derivatives of 3-halo-2- (organocalalcogenyl)benzo[b]chalcogenophenes with yields ranging from reasonable to excellent. Initially, 3-iodo-2-(organosulfanyl)benzo[b]selenophenes were synthesized with yields between 48-93% (8 examples), as well as 3-iodo-2- (organoselanyl)benzo[b]selenophenes with yields between 60 and 82% (8 examples). Furthermore, 3-iodo-2-(phenylsulfanyl)benzo[b]thiophene and the analog with the selenium atom 3-iodo-2-(phenylselanyl)benzo[b]thiophenes were prepared with yields of 79-82 % respectively. Furthermore, N-bromosuccinimide (NBS) was evaluated as an electrophile at the second step of the reaction using the chalcogenoalkyne functionalized at the ortho position with chalcogenoether groups, obtaining 6 examples of benzo[b]chalcogenophenes with yields ranging between 60 and 82%. In order to determine the mechanism of the first step of the methodology, which consists of an unprecedented reaction for the synthesis of chalcogenoalkynes from diorganoyl dichalcogenides and 1,1-dibromoalkene derivatives, a series of control experiments were carried out. In addition, the reaction was monitored by Gas Chromatography coupled to Mass Spectrometry (GC-MS) and 13C Nuclear Magnetic Resonance, and based on the results obtained in these experiments, a mechanism was proposed. In a second moment, by using the established method for the preparation of functionalized chalcogenoalkynes, these were employed in the development of protocols for obtaining 3-halo-2-(organolchalcogenil)benzo[b]chalcogenophenes and 2,3- (organochalcogenil) derivatives benzo[b]chalcogenophenes using electrochemical conditions of indirect electrolysis, hitherto unpublished in the literature for nucleophilic cyclization reactions mediated by electrophiles. The objective of this work session was the in situ generation of electrophiles via electrochemistry and their application in this reaction class. For this purpose, in addition to functionalized chalcogenoalkynes, NaX halogen salts (X = Cl and Br) were used as reagents for the preparation of 3-halo-2- (organolchalcogenil)benzo[b]chalcogenophenes or diphenyl diselenide for the synthesis of 2 ,3-(organocalalcogenyl)benzo[b]chalcogenophenes. To obtain 3-bromo-2- sulfenylbenzene[b]thiophene, the functionalized alkyne, 1-(2-phenylthioethynyl)-2- (butylthio)benzene, was subjected to an electrochemical system with C(+)|C(-) graphite electrodes ) using NaBr under constant current as electrolyte and reaction promoter. By using a 4:1 MeCN/H2O solution as solvent, the best condition in terms of cost-benefit was established using NaBr (8.0 equiv.), affording 87% yield of the expected product at 40 mA constant current. For the electrochemical synthesis of 3-phenylselanyl-2- sulphenylbenzo[b]thiophene, an electrolytic system composed of C(+)|C(-) graphite electrodes was also used, the functionalized alkyne 1-(2-phenylthioethynyl)-2- (butylthio)benzene as a substrate, however, by using diphenyl diselenide e and a supporting electrolyte. The optimized condition arises the 3-phenylselanyl-2-sulfenylbenzo[b]thiophene in 89% isolated yield with the use of n-Bu4NBF4 (1.0 equiv) as supporting electrolyte under a constant current of 20 mA for 3.5 h in MeCN as solvent. The excellent results demonstrate the development of two distinct electrochemical methodologies for the in-situ production of electrophiles that can promote nucleophilic cyclizations promoted by electrophiles NCME