Interrelations between 25-hydroxyvitamin D, PON1 arylesterase activity and lymphocyte populations in variable common immunodeficiency

A imunodeficiência comum variável (ICV) é a imunodeficiência primária sintomática mais comum em adultos caracterizando-se pela diminuição dos níveis séricos de IgG, associados à redução de IgA e/ou IgM e resposta pobre de anticorpose baixas resposta a vacinações. Os pacientes possuem perfil pró-inflamatório e frequentemente cursam com infecções crônicas ou recorrentes do trato respiratório e gastrointestinal, hepatomegalia, esplenomegalia, doenças autoimunes, inflamatórias e malignidades, especialmente as de natureza linfoproliferativas e consequentemente, possuem deficiências absortivas de vitaminas e minerais dentre as quais as de vitamina D e cálcio. As paraoxonases (PON) compõem uma família multigênica de enzimas que incluem a PON1, PON2 e PON3 sendo a PON1a mais estudada; encontra-se associada à APO-I do HDL atuando sobre o estresse oxidativo bem como em doenças inflamatórias, AIDS, infecções neoplásicas e imunosenescência. Recentemente foi observada relação entre polimorfismos da PON1, atividade arilesterase e características clínicas em pacientes com ICV. De modo similar à arilesterase, a 25-hidroxivitamina D atua no sistema imune em estados oxidativos. A 25- hidroxivitamina D é um hormônio esteróide e que tem importante papel imunorregulatório em várias células do sistema imunológico: linfócitos T CD4+, CD8+ e células dendríticas apresentadoras de antígenos. Este estudo teve como objetivo avaliar as interrelações entre os polimorfismos da PON1, aatividade arilesterase, os níveis de 25-hidroxivitamina D, populações linfocitárias e características clínicas em pacientes com imunodeficiência comum variável. Foram avaliados em grupos pacientes e controles saudáveis parâmetros laboratoriais clínicos (25- hidroxivitamina-D, magnésio, cálcio, sódio, potássio, vitamina B12, colesterol total e frações, triglicerídeos, proteína C reativa, hormônio paratireoideano, IgG, IgA, IgM, IgE, contagem total de linfócitos T CD3+,CD4+e CD8+, linfócitos B CD19), e densitometria óssea. Resultados: A distribuição dos genótipos e dos alelos do polimorfismo L55M no grupo de pacientes ICV foram similares às do grupo controle.Os pacientes portadores do genótipo 55LM apresentaram início mais precoce dos sintomas característicos da ICV, sendo provável que apresentem manifestações menos graves da ICV em relação aos pacientes 55LL e 55MM. A atividade arilesterase da PON-1 foi similar entre os portadores dos genótipos55MM, 55LL e 55LM e controles sãos e não apresentou relação com o quadro clínico. Não houve associação entre os genótipos do polimorfismo L55M e a presença da maioria das manifestações clínicas analisadas, sendo esses achados compatíveis com a presença de níveis similares de atividade arilesterase entre os três genótipos analisados. A maioria dos participantes do grupo de estudo apresentou níveis séricos de vitamina D abaixo de 30 mg/dL, não havendo diferença entre os dois gêneros e demais parâmetros laboratoriais analisados, exceto uma correlação negativa com os níveis de PTH. Houve associação entre níveis séricos mais elevados de vitamina D e a menor frequência de atelectasias. Considerando que os portadores do genótipo 55LL apresentaram maior prevalência de linfonodomegalias e níveis mais elevados de vitamina D, uma possibilidade é que nesse subgrupo de pacientes a presença de atelectasia esteja parcialmente associada à compressão torácica extrínseca. A presença de doença mineral óssea foi elevada ocorrendo em 41,6% dos pacientes, sendo mais frequente a osteopenia (65,0%) do que a osteoporose (35,0%). Os portadores do genótipo 55MM apresentaram contagens mais altas de linfócitos CD8+,ao lado de valores normais de linfócitos CD4+ e CD19+. Conclusão: A ausência de associação entre os níveis séricos de vitamina D, infecções crônicas, doenças autoimunes e osteopenia/osteoporose entre os portadores dos genótipos 55L, 55LM e 55MM, ao lado do aumento de linfócitos CD8+ em portadores do genótipo 55MM, permitem aventar a hipótese de que neste subgrupo depacientes com imunodeficiência comum variável a doença mineral óssea possa ser parcialmente secundária a um distúrbio da imunidade celularCommon variable immunodeficiency (CVI) is the most common symptomatic primary immunodeficiency in adults, characterized by decreased serum IgG levels, associated with reduced IgA and/or IgM and poor antibody response and low response to vaccinations. Patients have a pro-inflammatory profile and often present chronic or recurrent infections of the respiratory and gastrointestinal tract, hepatomegaly, splenomegaly, autoimmune and inflammatory diseases and malignancies, especially those of a lymphoproliferative nature. Consequently, patients may have absorptive deficiencies of vitamins and minerals, including vitamin D and calcium. Paraoxonases (PON) comprise a multigenic family of enzymes that includes PON1, PON2 and PON3 with PON1 being the most studied; findit is associated with HDL APO-I acting on oxidative stress as well as on inflammatory diseases, AIDS, neoplastic infections and immunosenescence. Recently, a relationship between PON1 polymorphisms, arylesterase activity and clinical features in patients with CVI has been observed. Similar to arylesterase, 25-hydroxyvitamin D acts on the immune system in oxidative states. 25-hydroxyvitamin D is a steroid hormone that plays an important immunoregulatory role in several cells of the immune system: CD4+, CD8+ T lymphocytes and antigen-presenting dendritic cells. This study aimed to evaluate the interrelationships between PON1 polymorphisms, arylesterase activity, 25- hydroxyvitamin D levels,lymphocyte populations and clinical features in patients with variable common immunodeficiency. Clinical laboratory parameters (25- hydroxyvitamin-D, magnesium, calcium, sodium, potassium, vitamin B12, total cholesterol and fractions, triglycerides, C-reactive protein, parathyroid hormone, IgG, IgA, IgM, IgE, total count of T lymphocytes CD3+, CD4+ and CD8+, B lymphocytes CD19), and bone densitometry. Results: The distribution of genotypes and alleles of the L55M polymorphism in the group of CVI patients were similar to those in the control group. Patients with the 55LM genotype had an earlier onset of symptoms characteristic of CVI, being likely to present less severe manifestations of CVI compared to patients 55LL and 55MM. The arylesterase activity of PON-1 was similar between carriers of the 55MM, 55LL and 55LM genotypes and healthy controls and was not related to the clinical picture. There was no association between the L55M polymorphism genotypes and the presenceof most clinical manifestations analyzed, and these findings are compatible with thepresence of similar levels of arylesterase activity among the three analyzed genotypes.Most participants in the study group had serum vitamin D levels below 30 mg/dL, with no difference between the two genders and other laboratory parameters analyzed, exceptfor a negative correlation with PTH levels. There was an association between higherserum levels of vitamin D and a lower frequency of atelectasis. Considering that carriers of the 55LL genotype had a higher prevalence of lymph node enlargement and higher levels of vitamin D, the possibility is that in this subgroup of patients, the atelectasis presence is partially associated with extrinsic chest compression. The presence of bone mineral disease was high, occurring in 41.6% of patients, with osteopenia (65.0%) beingmore frequent than osteoporosis (35.0%). Carriers of the 55MM genotype had higher CD8+ lymphocyte counts, along side normal CD4+ and CD19+ lymphocyte counts. Conclusion: The absence of association between serum levels of vitamin D, chronicinfections, autoimmune diseases and osteopenia/osteoporosis among carriers of the 55L, 55LM and 55MM genotypes, together with the increase in CD8+ lymphocytes incarriers of the 55MM genotype, allow us to consider the hypothesis that in this subgroup of patients with variable common immunodeficiency, bone mineral disease may be partially secondary to a disturbance of cellular immunit