Micronization and obtaining acetazolamide inclusion complexes for the development of solid pharmaceutical forms of oral administration

A acetazolamida (ACZ) é um potente inibidor da anidrase carbônica, utilizado no tratamento de epilepsia, edema cardíaco, edema induzido por medicamentos e na aclimatação de alpinistas e indivíduos susceptíveis ao mal da montanha. Este fármaco pertence à classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) portanto possui baixa solubilidade e baixa permeabilidade. Existem diversas abordagens promissoras para melhorar as condições desfavoráveis da solubilidade de fármacos classe II e IV. Entre estas técnicas temos a micronização, uma das mais conhecidas e utilizadas na indústria farmacêutica, cujo principal objetivo é o aumento da solubilidade e da velocidade de dissolução como decorrência da redução do tamanho de partícula do fármaco. Outra abordagem que visa esta melhora é a formação de complexos binários e ternários a base de ciclodextrinas. Estudos de desenvolvimento de comprimidos orodispersíveis (CODs), forma farmacêutica sólida de rápida desintegração e dissolução vem ganhando muito interesse pelos pesquisadores devido a que permitem um aumento significativo da biodisponibilidade do fármaco e aceitação do paciente. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo a preparação e a caracterização físico-química de micronizados de ACZ para posterior desenvolvimento de comprimido de liberação imediata. Os resultados demostraram que o processo de micronização aumentou de forma significativa a solubilidade e velocidade de dissolução da ACZ em tampão fosfato pH 6,8. Adicionalmente a produção de comprimidos utilizando estes micronizados mostrou-se viável. A análise estatística determinou que o principal fator em influenciar a liberação do fármaco foi o tamanho de partícula. A formação dos complexos ternários usando metil-β-ciclodextrina e Kollidon® 90F foi viável, sendo que a solubilidade do fármaco aumentou de forma significativa. Durante o desenvolvimento dos CODs se apresentaram diversas dificuldades, no entanto a dureza, tempo de desintegração, teor e perfil de dissolução foram satisfatórias.Acetazolamide (ACZ) is a potent inhibitor of carbonic anhydrase, used in the treatment of epilepsy, cardiac edema, edema induced by medicines, and in the acclimatization of climbers and individuals susceptible to mountain sickness. This drug belongs to class IV of the Biopharmaceutical Classification System (SCB) therefore it has low solubility and low permeability. There are several promising approaches to improve the unfavorable conditions for the solubility of class II and IV drugs. Among these techniques, we have micronization, one of the best known and used in the pharmaceutical industry, whose main objective is to increase the solubility and the speed of dissolution as a result of the reduction in the particle size of the drug. Another approach that aims at this improvement is the formation of binary and ternary complexes based on cyclodextrins. Studies on the development of orodispersible tablets (CODs), a solid pharmaceutical form of rapid disintegration and dissolution, have been gaining a lot of interest by researchers because they allow a significant increase in the bioavailability of the drug and patient acceptance. In this sense, the present work had as objective the preparation and the physicochemical characterization of ACZ micronized for later development of an immediate-release tablet. The results showed that the micronization process significantly increased the solubility and dissolution rate of ACZ in phosphate buffer pH 6.8. Additionally, the production of tablets using these micronized products proved to be viable. The statistical analysis determined that the main factor influencing the release of the drug was the particle size. The formation of ternary complexes using methyl-β-cyclodextrin and Kollidon® 90F was feasible, and the drug\'s solubility increased significantly. During the development of the CODs, several difficulties were presented, however, the hardness, disintegration time, content, and dissolution profile were satisfactory