The inflammatory mediators, metalloproteinases 2 and 9 and their tissue inhibitors 1 and 2 profiles in the aorta and plasma from abdominal aortic aneurysms and controls\' subjects

A fisiopatologia do aneurisma da aorta abdominal (AAA) permanece pouco conhecida. A identificação dos mecanismos envolvidos no crescimento, progressão e risco de ruptura da aorta pode trazer uma nova perspectiva de tratamento e melhorar os resultados dos pacientes. Foi demonstrado que mediadores inflamatórios e metaloproteinases (MMPs) 2 e 9 e seus inibidores podem contribuir para a fisiopatologia do AAA. É amplamente reconhecido que esses mediadores produzem respostas locais (tecido) e sistêmicas (circulação). Portanto, neste estudo, buscou-se caracterizar e comparar os perfis inflamatórios, das MMP-2 e MMP-9 e de inibidores teciduais de MMPs (TIMPs) 1 e 2 na aorta e plasma obtidos de pacientes com AAA e controle. O plasma e o tecido da aorta de pacientes com AAA (n = 31) foram obtidos durante cirurgias convencionais de correção do AAA no Hospital da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. As amostras de controle foram obtidas de doadores de órgãos sem AAA (n = 15). Os marcadores inflamatórios (IL-6, IL-8, TNFα e TGFβ) e os TIMPs 1 e 2 foram medidos por ensaio imunoenzimático, e as MMPs 2 e 9 foram analisadas por zimografia em plasma e aorta. Este projeto foi aprovado pelo CAAE (n.82879518.6.0000.5440). A análise demográfica e clínica entre o grupo controle e AAA, respectivamente, mostrou que parte da população estudada é do gênero masculino (40% vs 84% , p = 0,002), com idade média (41 ± 7,14 vs 65 ± 18,51 , p ≤ 0,0001), tabagista (26% vs 97%, p ≤ 0,0001) e apresenta obesidade (33% vs 0%, p = 0,0007), hipertensão arterial sistêmica (33% vs 58%, p = 0,11), diabetes (6,6% vs 6,45%, p = 0,97) e doença pulmonar obstrutiva crônica (6% vs 9%, p = 0,73). Os níveis de IL-6 (p = 0,004) e IL-8 (p = 0,009) foram significativamente elevados na aorta de pacientes AAA, mas não no plasma, quando comparados ao grupo controle. Os níveis de MMP-2 e MMP-9 apresentaram aumento no plasma (p = 0,023 e p ≤ 0,0001, respectivamente) e na aorta (p = 0,02 e p = 0,03, respectivamente) de pacientes AAA quando comparados aos controles. As análises dos TIMPs mostraram que TIMP-1 não está alterado no plasma e tecido aneurismático, em contrapartida o TIMP-2 está reduzido localmente no tecido no AAA (p ≤ 0,0001). Nossos dados mostram que o AAA é caracterizado localmente por fatores de inflamação e MMPs-2 e 9 elevados e TIMP-2 diminuído na aorta, e níveis sistêmicos aumentados das MMPs no plasma. Isso sugere que a resposta local na aorta é uma via importante na fisiopatologia do desenvolvimento de AAA.The pathophysiology of abdominal aortic aneurysm (AAA) remains poorly understood. The identification of the mechanisms involved in growth, progression, and the risk of aortic rupture could bring a novel treatment perspective and improve patient outcomes. Inflammatory mediators and metalloproteinases (MMPs) 2 and 9 have been shown to contribute to the pathophysiology of AAA in humans. It is widely recognized that these mediators produce both local (tissue) and systemic (circulation) responses. Therefore, in this study, we sought to characterize and compare the inflammatory and MMP-2 and MMP-9, and tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) 1 and 2 profiles in the aorta and plasma in patients with AAA and control. Plasma and aorta tissue from AAA patients (n=31) were obtained during conventional AAA correction surgeries at Ribeirão Preto Medical School Hospital-University of São Paulo. The control samples were obtained from organ donors without AAA (n=15). The inflammatory markers (IL-6, IL-8, TNFα e TGFβ) and TIMPs 1 and 2 were measured by enzyme immunoassay, and MMPs 2 and 9 were analyzed by zymography in plasma and aorta. This project was approved by CAAE (n.82879518.6.0000.5440). Demographics and clinical characteristics analysis between the control group and AAA, respectively, showed gender (40% vs 84% male, p=0.0024), mean age (41 ± 7,14 vs 65 ± 18,51 , p ≤ 0,0001) , smoking (26% vs 97%, p ≤ 0.0001), and obesity (33% vs 0%, p=0.0007), and systemic arterial hypertension (33% vs 58%, p=0.11), diabetes (6.6% vs 6.45%, p=0.97) and chronic obstructive pulmonary disease (6% vs 9%, p=0.73). Levels of IL-6 (p=0.0042) and IL-8 (p=0.0094) were significantly elevated in the aorta of AAA patients, but not in plasma, when compared to the control group. MMP-2 and MMP-9 levels were upregulated in plasma (p=0.023 and p ≤ 0.0001, respectively) and in aorta (p=0.02 and p=0.03, respectively) of AAA patients when compared to controls. The TIMPs-2 level was downregulated (p ≤ 0,0001) in aorta AAA compared with control. The TIMP-1 were not significantly different in plasma and aorta between AAA and control group. Our data show that a profile of AAA patients is characterized by upregulated inflammation factors and MMPs and downregulated TIMP-2 in the aorta and systemically elevated MMPs levels. Together, our data suggest that the local response in the aorta is an essential pathway in the pathophysiology of AAA development