Genotype-phenotype correlation in apparently balanced chromosome translocation carriers

Translocações aparentemente equilibradas (TAE) envolvem a troca de segmentos entre cromossomos não-homólogos sem que haja perda ou ganho de material genético detectável pelo método do cariótipo. Este tipo de rearranjo geralmente não causa nenhuma alteração fenotípica em seus portadores. No entanto, aproximadamente 7% dos casos de TAE podem estar associados a diferentes achados clínicos, principalmente devido a desequilíbrios genômicos nem sempre próximos às regiões dos pontos de quebra, disrupção de genes funcionalmente importantes ou efeito de posição. O objetivo principal deste estudo foi identificar e caracterizar possíveis desequilíbrios genômicos relacionados a alterações fenotípicas em pacientes portadores de TAE, por meio da técnica de Hibridação Genômica Comparativa em microarranjos (array-CGH). A análise citogenômica realizada em 12 pacientes utilizando a plataforma 2x400K (Agilent®) demonstrou que as translocações foram realmente equilibradas em 10 deles. Desequilíbrios genômicos críticos para o fenótipo foram detectados em dois pacientes, sendo um próximo ao ponto de quebra cromossômica e o outro classificado como um achado incidental. No primeiro caso, inicialmente diagnosticado como translocação complexa originada de novo t(2;10;12)(q33;q24;q24.3), a investigação por array-CGH detectou uma perda de 233.88 Kb em 10q22, a qual encontra-se aproximadamente 20 Mb distante da região rearranjada sugerida pelo cariótipo, englobando parte do gene C10orf11. Também foi detectada uma deleção de 140 Kb em 2q33.1, em virtude da inserção submicroscópica da região do gene PTEN (10q23) no cromossomo 2. O envolvimento dos 3 pares cromossômicos no rearranjo foi confirmado pela técnica de FISH. Estudos prévios incluindo o gene C10orf11 sugerem que a haploinsuficiência do mesmo pode contribuir para as alterações cognitivas presentes em pacientes com deleção 10q22.2. A perda evidenciada neste projeto é a menor já descrita até o momento e envolve apenas o gene C10orf11. O segundo desequilíbrio crítico foi diagnosticado em uma paciente portadora do cariótipo 46,XX,t(3;15)(q29;q15). A análise por array-CGH não identificou alterações nos pontos de quebra. No entanto, uma deleção de 1.5 Mb foi detectada em 2q24.2 englobando os genes PSMD14 e TBR1, já relacionados com o fenótipo de baixa estatura e deficiência intelectual, respectivamente. Nossos resultados demonstraram que as translocações aparentemente equilibradas podem ser mais complexas quando avaliadas em nível genômico, detectando desequilíbrios que podem estar associados às características fenotípicas de seus portadores.Apparently balanced translocations (ABTs) are characterized by an exchange of genomic regions between non-homologous chromosomes, without gain or loss of genetic material based on detection by classical cytogenetic methods. This type of rearrangement usually has no phenotypic consequences for the carriers. However, about 7% of ABTs are associated with an abnormal phenotype caused by cryptic imbalances that are not always close to the ABTs breakpoint regions, gene regulatory element disruption, or position effects. Our main goal was to identify and to characterize genomic imbalances correlated to phenotypic abnormalities in 12 patients with apparently balanced translocations, using array Comparative Genomic Hybridization (aCGH) with the Agilent 2x400K platform. Our results showed that the translocations were truly balanced in 10 patients. Cryptic imbalances were detected in two cases, one close to the rearranged area and another classified as an incidental finding. In the first case, diagnosed as a de novo complex translocation t(2;10;12)(q33;q24;q24.3), aCGH detected a 233.88 Kb loss at 10q22.2, which is 20 Mb distant from the rearranged area encompassing part of the C10orf11 gene. A 140kb deletion at 2q33.1 due to a submicroscopic insertion from the 10q23 PTEN region was also detected. PTEN multicolor FISH confirmed this aberration. Previous studies of the C10orf11 gene suggest that its haploinsufficiency could contribute to the cognitive defects presented in patients with 10q22.2 deletion. This patient has shown the smallest deletion reported in the 10q22.2 region, including only the C10orf11 gene. The other cryptic imbalance was diagnosed in a patient with karyotype 46,XX,t(3;15)(q29;q15) with no imbalance detected at the breakpoint regions. However, an incidental 1.5 Mb deletion was seen at 2q24.2, including the PSMD14 and TBR1 genes, which had previously been associated with short stature and intellectual disability, respectively. Our results provide additional evidence that ABTs may be more complex at the genomic level, hiding cryptic rearrangements that can be associated with abnormal phenotypes