Synthesis and evaluation of InhA inhibitors as potential antitubercular drugs

Charles University, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Organic and Bioorganic Chemistry Author: Simona Antalová Supervisor: doc. PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Title of diploma thesis: Synthesis and evaluation of InhA inhibitors as potential antitubercular drugs Tuberculosis is an infectious disease that belongs to one of the top 10 causes of death worldwide. The most common cause of the disease are Mycobacterium tuberculosis complex strains. Antimicrobial therapy of the disease is nowadays complicated by alarming increase of strains resistant to standardly used antitubercular treatment. This is the reason of growing interest and significance in research of new potential antitubercular agents. One of the possible approaches is systematic modification of compounds with a known antimycobacterial activity, one of such compounds being triclosan. This substance acts as an uncompetitive inhibitor of enoyl-acyl-carrier protein reductase (InhA), an enzyme participating in the mycobacterial fatty acid biosynthesis pathway. It does not require activation by the mycobacterial KatG enzyme, thereby avoiding the most frequent mechanism of resistance to the frontline drug isoniazid targeting InhA too. The aim of the study was to synthesise ad evaluate new potential antitubercular drugs based...Univerzita Karlova, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra organické a bioorganické chemie Riešiteľ práce: Simona Antalová Vedúci práce: doc. PharmDr. Mgr. Martin Krátký, Ph.D. Názov diplomovej práce: Syntéza a hodnocení potenciálních antituberkulotik na bázi inhibitorů InhA Tuberkulóza je infekčné ochorenie patriace medzi prvých desať príčin smrti celosvetovo. Pôvodcom tohto ochorenia sú baktérie Mycobacterium tuberculosis komplexu. Antimikrobiálna terapia ochorenia je v súčasnosti komplikovaná rapídnym nárastom kmeňov rezistentných ku štandardnej antituberkulotickej liečebnej schéme, čo je dôvodom rastúceho záujmu a významu v oblasti hľadania nových látok potenciálne účinných v terapii tohto ochorenia. Jedným z možných prístupov je systematická modifikácia štruktúr so známou antimykobakteriálnou aktivitou. Medzi takéto látky patrí triklosan, ktorý pôsobí ako nekompetetívny inhibítor enzýmu enoyl-acyl-carrier protein reduktázy. (InhA). Ide o proteín, ktorý sa účastní biosyntézy mykobakteriálnych mastných kyselín. Táto molekula nevyžaduje aktiváciu mykobakteriálnym enzýmom KatG, čím sa vyhýba najčastejšej forme rezistencie na izoniazid, ktorý taktiež pôsobí inhibíciou InhA. Cieľom tejto práce bolo syntetizovať a vyhodnotiť nové potenciálne antituberkulotické látky odvodené od triklosanu. V...Katedra organické a bioorganické chemieDepartment of Organic And Bioorganic ChemistryFaculty of Pharmacy in Hradec KrálovéFarmaceutická fakulta v Hradci Králov