Synthèses et évaluations de nouveaux composés antipaludiques et antitoxoplasmoses

Malaria is the more deadly parasitic disease, affecting 3.3 billion people (half of the world population). In 2010, the number of deaths due to malaria was estimated at 655,000, of which 91% of cases for the African continent. Pregnant women and children under 5 years (86% of deaths) are the most vulnerable. For African countries, malaria is not only a disease due to poverty, it is also the cause of the poverty. Due to this serious problem, it is urgent to find new effective treatments accessible to affected populations. Toxoplasmosis is a parasitic disease that affects mainly the industrialized countries (50% of the French population). This parasitosis is termed opportunistic disease because it can be dangerous for pregnant women and immunocompromised patients (people with AIDS or who have undergone organ transplantion). Parasites responsible of malaria (P. falciparum) and toxoplasmosis (T. gondii) belong to the same family of apicomplexan, which are unicellular organisms. To develop new antimalarial and antitoxoplasmosis compounds, we found inspiration from natural products: aculeatins and cyclopeptides analogue of FR235222. To optimize antiparasitic properties of these natural products, we have developed short synthetic methods. New analogues of aculeatin were obtained by using an approach involving cascade and tandem phenolic oxidative reactions, induced by hypervalent iodine (III) reagents. Radical chemistry with xanthates and thioesters allowed us to obtain a great diversity of cyclopeptides analogue of FR235222. The antiparasitic activities of various analogs obtained were evaluated, and some has reached nanomolar efficacy.STARLe paludisme est la maladie parasitaire la plus meurtrière qui touche 3,3 milliards de personne (la moitié de la population mondiale). En 2010, le nombre des décès dus au paludisme a été estimé à 655 milles, dont 91% des cas concerne le continent Africain. Ce sont les femmes enceintes et les enfants de moins de 5 ans (86% des décès) qui sont les plus vulnérables. Pour les pays africains le paludisme est non seulement une maladie due à la pauvreté, mais il est également la cause de la pauvreté. Face à ce fléau qui fait beaucoup de ravage dans les pays pauvres, il est urgent de trouver de nouveaux traitements efficaces et accessibles aux populations concernées. D'autre part, la toxoplasmose est une maladie parasitaire qui touche principalement les pays industrialisés (50% de la population française). Cette parasitose souvent bénigne chez les personnes immunocompétentes, est qualifiée de maladie opportuniste, car elle peut s'avérer dangereuse chez les femmes enceintes et chez les patients immunodéprimés (personnes atteintes du SIDA ou ayant subi des transplantations d'organe). Les parasites responsables de paludisme (P. falciparum) et de la toxoplasmose (T. gondii) appartiennent à la grande famille des apicomplexes, qui sont des organismes unicellulaires. Afin de concevoir de nouveaux composés antipaludiques et antitoxoplasmoses, nous nous sommes inspirés de produits d'origine naturelle qui sont les aculéatines et les cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Afin d'optimiser les propriétés antiparasitaires de ces produits naturels, nous avons développé des méthodes de synthèse rapides en peu d'étapes. Des nouveaux analogues des aculéatines ont été obtenus en utilisant une stratégie de réactions en cascade et tandem d'oxydation phénolique induites par les réactifs à l'iode hypervalent (III). Des réactions de chimie radicalaire avec les xanthates et thioesters ont permis d'obtenir une grande diversité de cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Les activités antiparasitaires des différents analogues obtenus ont été évaluées et certains se sont révélés actifs de l'ordre du nanomolaire