Development of bioinformatic tools and application of novel statistical methods in genome-wide analysis

Een genoom-brede associatie studie is een methode die genen betrokken bij complexe fenotypes identificeert door het hele genoom te scannen. Deze studies leggen over het algemeen de nadruk op kwantiteit in plaats van kwaliteit: eenvoudige statistische methodes worden toegepast op genetische data van een grote groep mensen. In dit proefschrift onderzochten wij methodes om de kwaliteit van deze methoden te verbeteren. Ten eerste ontwikkelden we software voor het uitvoeren van een automatische en volledige kwaliteitscontrole over de resultaten van zulke analyses. Ten tweede pasten we survival-analyse toe op zowel time-to-event fenotypes (in dit geval: de leeftijd waarop iemand cannabis gaat gebruiken) en biomarkers met een detectielimiet. Ten derde gebruikten we een nieuwe, volledigere referentie van het genoom waarmee we 10 nieuwe genen voor nierziekte hebben gevonden. Het tweede deel van dit proefschrift richtte zich op het ontleden van de erfelijkheid. Hiertoe onderzochten wij voor 32 complexe fenotypes (waaronder lengte, bloeddruk en cholesterol niveau) hoeveel erfelijkheid verklaard wordt door reeds bekende genetische varianten, en hoeveel er maximaal verklaard kan worden door alle veelvoorkomende genetische varianten. Dit onthulde, onder andere, dat zelfs up-to-date genetische voorspellingen van complexe fenotypes nog niet accuraat genoeg zijn voor gepersonaliseerde medische voorspellingen. Ook probeerden wij de erfelijkheid van neuroticisme te verhelderen door het op verschillende nieuwe manieren te analyseren. Concluderend: de in dit proefschrift beschreven en toegepaste methodes staan toe om kwalitatief betere genoom-brede analyses en erfelijkheidsanalyses uit te voeren.A genome-wide association study is a method to discover potential genes involved in complex traits by scanning the entire genome. These studies traditionally employ brute force over sophistication: very simple analytic methods are applied to very large samples. In this thesis, we examined methods to improve the quality of these studies. This was accomplished in three ways. Firstly, we developed software that enables automatic and comprehensive quality control of the results of such studies. Secondly, we employed survival analysis, which allows more accurate modelling of both time-to-event phenotypes (here: the age at which someone starts using cannabis) and of biomarkers with a limit of detection. Thirdly, we used a new, more comprehensive genome reference, yielding 10 new genes associated with kidney disease. The second part of this thesis aimed at dissecting trait heritability. To this end, we investigated in 32 complex traits (such as height, blood pressure and cholesterol level) the amount of heritability that can be attributed to known genetic variants, and the upper limit that can be explained by all common genetic variants. This revealed, amongst other things, that even up-to-date genetic predictions of complex traits are not yet accurate enough to be used for personalized predictive medicine. Furthermore, we attempted to elucidate the heritability of neuroticism by analysing it in a variety of novel ways. In conclusion, the methods developed and applied in this thesis allow for more sophisticated genome-wide analysis and analysis of heritability