Consequences of disease and treatment in ANCA-associated vasculitis

ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) zijn auto-immuunziekten die ontstekingen veroorzaken in de kleine tot middelgrote bloedvaten. Elk orgaan in het lichaam kan in het ziekteproces betrokken raken, wat aanleiding geeft tot een zeer gevarieerde klinische presentatie. AAV zijn chronische, recidiverende aandoeningen die in remissie kunnen worden gebracht met immuunsuppressiva, afweeronderdrukkende medicijnen. Zowel de ziekte zelf als de behandeling veroorzaakt schade op korte- en lange termijn. Deze schade draagt bij aan een verlaagde kwaliteit van leven en slechtere prognose op langere termijn. In het eerste deel van dit proefschrift worden de gevolgen van de ziekte en de behandeling voor vruchtbaarheid en zwangerschap bij vrouwen en kwaliteit van leven in relatie met testosteron bij mannen onderzocht. Met name behandeling met cyclophosphamide heeft een ongunstig effect op de vruchtbaarheid. wij laten zien dat dit risico tegenwoordig lager is bij de huidige behandelprotocollen met lagere cumulatieve doseringen. De uitkomsten van zwangerschap waren gunstig voor zowel moeder als kind. Remissie van de ziekte lijkt een belangrijke voorwaarde voor dergelijke goede uitkomst. Bij een gedeelte van de mannen blijkt androgeen deficiëntie een rol te spelen bij vermoeidheid en kwaliteit van leven. Meer onderzoek naar dit fenomeen zal uit moeten wijzen wat de rol voor substitutietherapie is in geval van androgeen deficiëntie in deze populatie. Deel twee richt zich met name op het vinden van beter afgestemde behandelingen. Geïndividualiseerde prednisolon behandelingen bieden mogelijk een betere tolerantie en veiligheidsprofiel dan gestandaardiseerde behandeling door meer inzicht in de individuele gevoeligheid voor prednisolon. Het gebruik van trimethoprim/ sulfamethoxazole voor patiënten met een gelimiteerde vorm van de ziekte en het gebruik van mycphenolate mofetil voor patiënten met recidiverende ziekte bleken waardevolle toevoegingen aan de huidige behandelprotocollen. Concluderend geeft dit proefschrift meer inzicht in enkele gevolgen van AAV en biedt het enkele behandelingsopties ter vermindering van schade.ANCA-associated vasculitis is a group of auto-immune diseases characterized by inflammation of the small to medium-sized blood vessels. Potentially, every small and medium-sized blood vessel can be involved in these diseases, giving rise to a multiplicity of potential clinical signs, symptoms and disease phenotypes. Standard induction treatment consists of cyclophosphamide and high-dose glucocorticoids in a tapering regime. Despite high survival rates, both drugs are associated with severe short-term and long-term side-effects. Optimizing treatment to reduce short and long-term damage associated with both disease and treatment is essential. The work in this thesis is focused on two issues regarding ANCA-associated vasculitis. In the first part, the impact of AAV on reproduction and gonadal function are investigated. In general pregnancy in vasculitis patients is considered high risk and associated with complications. We reported good outcome of pregnancy for both the mother and the child in the largest studied population up to know. Disease remission appears to be an important condition for such good outcome. Treatment with cyclophosphamide affects fertility. We have shown that with the current treatment protocols toxicity is still present, but substantially lower compared to previous protocols. Cyclophosphamide is therefore discouraged, but should not be withheld in the case of life-threatening disease. We have shown that androgen deficiency might play a role in fatigue and impaired quality of life in men with AAV. In order to prevent damage, several treatment options to individualize and thereby optimize treatment are studied in the second part of this thesis. Trimethoprim/sulfamethoxazole and mycophenolate mofetil were studied as induction treatment for two different subgroups of AAV patients. Both treatment showed good efficacy in combination with low toxicity or side-effects. We hypothesize that glucocorticoid treatment based on individual sensitivity for glucocorticoids would improve outcome and reduces short- and long-term complications. Overall, this thesis gives insight in several consequences of disease and treatment and provides treatment options for further improvement and prevention of damage