Exploring microglial functions under physiological and pathological conditions by genome-wide expression profiling

Microglia zijn de immuuncellen van de hersenen en spelen een belangrijke rol in gezondheid en ziekte. Om de functie van microglia beter te begrijpen, is het essentieel om de moleculaire processen die microglia reguleren in kaart te brengen. Genen die van belang zijn voor een bepaald celtype worden afgeschreven in RNA moleculen, die op hun beurt weer worden gebruikt om eiwitten te maken. In dit proefschrift introduceren we de Glia Open Access Database (GOAD), waarmee reeds gepubliceerde RNA-expressie data toegankelijk gemaakt worden voor de onderzoekgemeenschap. Daarnaast hebben we microglia genexpressie data gegenereerd in de muis, de zebravis en de mens, om onderzoeksvragen te beantwoorden die gerelateerd zijn aan 1) de effecten van veroudering en neurodegeneratie op microglia, 2) vergelijkbaarheid tussen diermodellen, 3) de rol van microglia in hersenontwikkeling. Vergelijking van de expressie patronen van microglia uit verschillende muismodellen voor neurodegeneratieve en verouderende condities toonde aan dat deze microglia op een vergelijkbare manier zijn veranderd. Door expressie patronen van microglia uit verschillende diersoorten met elkaar te vergelijken, werd duidelijk dat gezonde microglia zeer vergelijkbaar zijn, maar dat de geactiveerde, neurodegeneratieve en verouderde microglia substantiële verschillen in gen expressie vertoonden. In een studie over hersenontwikkeling hebben we een subpopulatie microglia geïdentificeerd die factoren tot expressie brengt die mogelijk een belangrijke rol kunnen spelen in de hersenontwikkeling. Samenvattend bestaat dit proefschrift uit een aantal studies waarin gen expressie analyses gebruikt werden om meer inzicht te krijgen in de rol van microglia in gezondheid en ziekte.Microglia cells are essential for brain homeostasis and play an important role in neurodegeneration and brain aging. Genes that are important for these microglia functions and activities are transcribed in RNA, which is subsequently translated into protein. With the recent advances in techniques to generate genome-wide RNA expression profiles, it has become possible to study microglia at a whole new level and to delineate the molecular pathways and mechanisms that regulate their function and activity. In this dissertation we present the Glia Open Access Database (GOAD), which is an online database where previously generated genome-wide glia expression profiles were made available to the research community. In addition, we generated RNA expression profiles from microglia from the brains of mice, zebrafish and humans to address research questions related to 1) the effect of aging and neurodegeneration on microglia, 2) interspecies comparability and 3) the role of microglia in the developing brain. When comparing microglia from different mouse models for neurodegeneration and brain aging we observed a highly comparable expression profile, suggesting that microglia contribute to these conditions in a similar way. When performing interspecies comparisons, we found that the physiological microglia expression profiles were relatively similar, but the activation, aging and neurodegeneration profiles differed across species. In the brain development study, we identified a subpopulation of microglia that highly expresses factors that could be crucial for brain development. In summary, this PhD dissertation presents studies where genome-wide expression analysis was used to study microglia in health and disease