HSC gezielte Hemmung der Rho-kinase senkt den Portaldruck mit geringen systemischen Nebenwirkungen

Hintergrund: Der erhöhte Portaldruck (PP) in der Leberzirrhose beruht auf einen erhöhten intrahepatischen Widerstand (HR). Die Hemmung der Rho-kinase in hepatischen Sternzellen (HSC) kann den HR senken und damit auch den PP. Allerdings löst die systemische Rho-kinase Hemmung auch eine systemische Hypotension aus (Gastroenterol. 2006). Deshalb ist eine HSC gezielte Hemmung der Rho-kinase wünschenswert. Mannose–6-Phosphat-modifiziertes Human-Serum-Albumin (M6P-HSA) bindet spezifisch an aktivierte HSC (Hepatol. 1999). Der Rho-kinase Inhibitor (Y–27632) wurde an M6P-HSA konjugiert und bei zirrhotischen Ratten untersucht. Methoden: Es wurden CCl4 behandelte und gallengangsligierte (BDL) Ratten verwendet und mit Sham operierten Ratten verglichen. Der Rho-kinase Inhibitor wurde in zwei Dosen injiziert (0,05 und 0,1mg/kg). Nach 3h wurden der PP, der mittlere arterielle Druck (MAP) und die Organperfusion mittels der Mikrosphären Technik untersucht. Die Rho-kinase Aktivität und Expression wurde in verschiedenen Organen mittels Western Blot nachgewiesen. Ergebnisse: Das M6P-HSA konjugierte Y–27362 senkte in vivo den PP in beiden Zirrhosemodellen. Dieser Effekt war auf einen verminderten HR zurückzuführen. Der splanchnische Widerstand blieb unverändert und es konnten nur geringe systemische Effekte gemessen werden. Die spezifische Rho-kinase Hemmung senkte dessen Enzymaktivität und Expression nur in der Leber. In extrahepatischen Geweben konnte keine Hemmung gezeigt werden. Diskussion: Die HSC-gezielte Hemmung der Rho-kinase ist ein möglicher therapeutischer Ansatz zur Senkung des PP bei der Leberzirrhose. Die Konjugation des Rho-kinase Inhibitors mit M6P-HSA sollte daher als eine Therapieoption beim Menschen für die Behandlung der portalen Hypertension evaluiert werden