Inflammatory bowel disease:The genetic background and beyond

Inflammatoire darm ziekten (IBD) zoals de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU) zijn deels erfelijk en deels omgevingsbepaalde ziekten en worden gekenmerkt door een chronisch recidiverende ontsteking van de darm. Waarschijnlijk zijn een verstoorde immuunreactie op normale darmflora samen met een verminderde darmwand integriteit onderliggend aan deze soms zeer ernstige en hardnekkige ziekte. Meer inzicht in de pathogenese is derhalve essentieel. Door het DNA te screenen op risico gebieden, zijn er tot op heden 163 gebieden gevonden geassocieerd met een verhoogd ziekte risico. Hiermee kan 15-25% van de totale erfelijkheid verklaard worden. In dit proefschrift worden een aantal potentiële bronnen van de ontbrekende erfelijkheid onderzocht. Er zouden meer risico gebieden kunnen zijn voor IBD. Wij analyseerden een aantal strategisch gekozen gebieden en vonden twee nieuwe risico gebieden voor IBD, en we vonden een omgekeerde associatie voor een specifiek gen voor CD en CU. Verder kan er mogelijk meer van de erfelijkheid verklaard worden met bekende risico gebieden. Mogelijk heeft dezelfde genetisch code een ander effect op ziekte risico als deze van vader of moeder wordt geërfd. Wij testten de overlappende IBD risico gebieden en vonden hier weinig aanwijzingen voor. Daarnaast werd onderzocht wat de effecten van de hoeveelheid risico gebieden is op cel niveau in afweer cellen. Deze relatie hebben wij niet kunnen vinden, wel vonden we een verschil tussen gezonde mensen en patiënten. Wij hebben bijgedragen aan de identificatie van nieuwe risico gebieden op het DNA voor inflammatoire darmziekten en potentiële bronnen voor de ontbrekende erfelijkheid onderzocht.Inflammatory bowel diseases (IBD) such as Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are partially heritable and partially environmentally determined diseases and are characterized by a chronically relapsing inflammation of the gut. Probably an aberrant immune response to commensal microflora of the bowel together with a diminished integrity of the wall is culprit to this serious disease. More insight in the pathogenesis is essential. By screening DNA for risk areas, there are up until now 163 of such areas associated to increased disease risk, with which we can explain 15-25% of the heritability. In this thesis we investigate a number of potential sources of this hidden heritability. There might be more risk areas for IBD. We analyzed a number of strategically selected areas and identified two new risk areas for IBD, in another study we found altered risk for a UC and CD gene. Further, more of the heritability might be explained with the known risk areas. Potentially the same genetic code has a different effect to disease risk when inherited from the father or the mother. We tested the overlapping IBD risk areas and found limited evidence for such effects.Further we investigated what the effects of a number of risk areas is on a cellular level in immune cells. We could not find this relation, however we found a difference between healthy individuals and patients.We contributed to the identification of new risk areas on the DNA for IBD and investigated other potential sources for the hidden heritability