Genetic susceptibility for inflammatory bowel diseases

De chronische inflammatoire darmziekten (inflammatory bowel diseases - IBD) bestaan uit colitis ulcerosa (ulcerative colitis – UC) en de ziekte van Crohn (Crohn’s disease – CD). Het zijn chronische ziekten die gekenmerkt worden door episodes van ontsteking van het maagdarmkanaal. De prevalentie bedraagt 100-200 patiënten per 100.000 inwoners in de westerse wereld. De oorzaak van IBD is maar voor een deel bekend. Er is sprake van een dysregulatie van het immuunsysteem in respons op de normaal aanwezige bacteriën in de darm. Bepaalde omgevingsfactoren zoals roken spelen daar ook een rol bij. Epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat IBD vaker voorkomt binnen families en bij tweelingen. Dit suggereert dat er naast de eerder genoemde factoren ook een genetische factor moet zijn. De ziekte heeft dan ook een multifactoriële achtergrond: de samenstelling van de bacteriën in de darm, de ontregeling van het immuunsysteem, omgevingsfactoren en dus een erfelijke component. In de laatste 10 jaar is er een enorme vooruitgang geboekt in het ontrafelen van de genetische achtergrond van IBD. Op het humane genoom zijn meerdere “risicogebieden” voor het verkrijgen van IBD geïdentificeerd en in 2001 is ontdekt dat mutaties in het gen CARD15, dat codeert voor het eiwit NOD2, zijn geassocieerd met het ontstaan van CD. NOD2 is een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en herkent specifieke componenten in het membraan van bacteriën. Dit suggereert dat een defect in de herkenning van bacteriën een rol speelt bij het ontstaan van CD. Twee missense mutaties (R702W en G908R) en een frameshift mutatie (L1007fsinsC of 3020insC) zijn geassocieerd met CD met lokalisatie in het terminale ileum. Omdat er vele fenotypische presentaties zijn van IBD en omdat er meerdere “risicogebieden” zijn geïdentificeerd, worden CD en UC beschouwd als multigene ziekten. Waarschijnlijk zijn meerdere laag penetrante genen met elk individueel een kleine bijdrage geassocieerd met (verschillende fenotypes van) CD en UC. Voor genetisch onderzoek naar complexe genetische ziekten als IBD is het erg belangrijk om grote homogene cohorten van welomschreven patiënten te hebben. In 200 is de CODE studie (Chronische Ontsteking van de Darm en Erfelijkheid) gestart in het Universitair Medisch Centrum Groningen. Er is DNA verzameld van IBD patiënten van het Kaukasische ras en hun familieleden. Verder zijn alle patiënten fenotypisch beschreven volgens internationaal geaccepteerde classificatie systemen zoals de Vienna classificatie voor CD. Een ander onderzoeksterrein binnen de IBD genetica is de pharmacogenetica. Er is veen onderzoek gedaan naar het metabolisme van azathioprine. Azathioprine is een purine analoog, dat frequent gebruikt wordt in de behandeling van IBD. Het gebruik van azathioprine wordt echter ernstig beperkt door de bijwerkingen. Polymorfismen in de genen die coderen voor Thiopurinemethyltransferase (TPMT) en inosine triphosphatase (ITP-ase) zijn verantwoordelijk voor een deel van de bijwerkingen van azathioprine. Dit proefschrift onderzoekt de genetische achtergrond van IBD. Het doel van het proefschrift is om specifieke genotype-fenotype associaties te vinden voor bekende associaties en om nieuwe geassocieerde genen te ontdekken. Het proefschrift bestaat uit drie delen. Het eerste deel richt zich op azathioprine therapie en toxiciteit. Het tweede deel onderzoekt de associatie van twee nieuwe genen met IBD. Het derde deel bestaat uit drie studies waarin eerder gevonden associaties opnieuw worden belicht vanuit verschillende perspectieven