Translational PKPD modeling in schizophrenia:linking receptor occupancy of antipsychotics to efficacy and safety

Schizofrenie is een ernstige psychiatrische ziekte, die ongeveer 1% van de bevolking treft en zich meestal openbaart tussen het 15de en 30e levensjaar. De symptomen als hallucinaties en stemmen horen kunnen worden verminderd door geneesmiddelen. Deze geneesmiddelen werken niet altijd voldoende tegen de verschillende symptomen van schizofrenie. Bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen is het moeilijk te bepalen of ze werkzaam zijn, omdat de werkzaamheid onder andere afhankelijk is van de hoeveelheid van het geneesmiddel die in de hersenen komt en daar aan de dopamine-receptoren bindt. Het in dit proefschrift beschreven onderzoek heeft tot doel om een computermodel te ontwikkelen om de werking van een nieuw geneesmiddel te voorspellen met behulp van in vitro data, gegevens van proefdier-experimenten en PET scans bij vrijwilligers of patiënten van een aantal bestaande geneesmiddelen, waarbij rekening wordt gehouden met het placebo-effect. Het model toont aan dat 50-70% van de receptoren in de hersenen bezet moeten worden door het geneesmiddel om voldoende werkzaam te zijn. Als meer dan 80% van de receptoren bezet worden, neemt het risico van bijwerkingen aanzienlijk toe. Daarnaast is het model gebruikt om te onderzoeken of de vragenlijst die gebruikt wordt door psychiaters om de werking van het geneesmiddel bij patiënten te meten, verbeterd kan worden. Het model laat zien hoe gegevens van in vitro, preklinische en klinische studies gecombineerd kunnen worden om de effecten van medicijnen bij de mens te begrijpen. Het model kan worden toegepast bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen om het tijdsverloop van klinische effecten te karakteriseren en te voorspellen