Modulation of the TRAIL apoptotic pathway to optimize chemoradiation in preclinical models of cervical cancer

Baarmoederhalskanker is wereldwijd de vijfde meest voorkomende tumor bij vrouwen. Locoregionaal gevorderde ziekte wordt behandeld met chemoradiatie. Deze combinatie geeft een 66-79% 5-jaars overleving. Verdere verhoging van de chemotherapie- of bestralingsdosering om een beter resultaat te bereiken wordt beperkt door ernstige toxiciteit. Daardoor zijn nieuwe doelgerichte medicijnen met vaak een ander toxiciteitsprofielen potentieel interessant om te onderzoeken. Dit proefschrift legt de nadruk op de potentie van op death receptor 4 (DR4) of 5 (DR5) gerichte liganden, zoals de tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL), in combinatie met andere medicijnen om de behandeling van baarmoederhalskanker te verbeteren. Eerst wordt een overzicht gegeven van potentieel nieuwe middelen en hoe die te combineren zijn met chemoradiatie in human papillomavirus (HPV)-positieve baarmoederhalskanker. De rol van hoog risico HPV16 E6 oncogene eiwit is onderzocht met behulp van selectieve uitschakeling van het E6 RNA. Vervolgens zijn met preklinisch onderzoek de verschillende apoptose routes opgehelderd die door de proteasoomremmer bortezomib in combinatie met agonistische DR4/DR5 monoclonale antilichamen geactiveerd worden. Recombinant human (rh)TRAIL, de DR5-selectieve rhTRAIL en het agonistisch DR4 antilichaam mapatumumab zijn gecombineerd met bestraling om de effectiviteit van bestraling te verbeteren in vitro en in muizen met een tumor van ingespoten humane bioluminescente baarmoederhalskankercellen. Deze resultaten suggereren dat voor tumoren gevoelig voor DR4-gemedieerde apoptose mapatumumab, en voor tumoren gevoelig voor DR5-gemedieerde apoptose DR5-selectieve TRAIL beter zouden werken dan wild-type rhTRAIL. De resultaten ondersteunen verder klinisch onderzoek van met name mapatumumab gecombineerd met chemoradiatie bij baarmoederhalskankerpatiënten