Design and delivery strategies of alphavirus replicon-based cervical cancer vaccines

Wereldwijd is baarmoederhalskanker de vierde kanker waar vrouwen aan overlijden. In Nederland wordt dankzij het bevolkingsonderzoek bij ongeveer 6000 vrouwen een voorstadium van baarmoederhalskanker ontdekt maar ook krijgen nog ongeveer 600 vrouwen baarmoederhalskanker waaraan 250 vrouwen overlijden. De afgelopen jaren ontwikkelden wij een kankervaccin wat sterke immuunresponsen kan opwekken tegen baarmoederhalskanker. Dit vaccin is afgeleid van een virus, het Semliki Forest virus (SFV). Dit SFV hebben we zo veranderd dat het als vaccin gebruikt kan worden, zonder dat het zelf als virus schadelijk kan worden. Na immunisatie met dit vaccin wordt er een grote hoeveelheid kanker-specifiek eiwit gemaakt in SFV geïnfecteerde cellen. Deze geïnfecteerde cellen wekken vervolgens immuuncellen op die kankercellen kunnen doden. Mede dankzij een subsidie van KWF konden we dit kankervaccin testen in een fase 1 klinische studie. In het proefschrift beschrijven we de productiemethode van het vaccin die we zodanig hebben aangepast dat er door de Biotech Unit van de Farmacieafdeling van het UMCG een vaccin geproduceerd kon. De klinische studie is vervolgens ook uitgevoerd in het UMCG met vrouwen die een voorstadium van baarmoederhalskanker gehad hadden. Het doel van de studie was te onderzoeken of het kankervaccin een immuunreactie opwekt en bepalen of het vaccin ook bijwerkingen heeft. De studie lijkt zeer succesvol; de resultaten van de studie zullen in het komende jaar gepresenteerd worden. Een volgende, fase 2, klinische studie zal uitgevoerd moeten worden om de klinische effectiviteit van het vaccin aan te tonen. Daarnaast is er een tweede vaccin ontwikkeld en hebben we een onderzocht of andere toedieningsroutes de effectiviteit van de vaccins nog verder verbeterten. Beide laatste onderzoeken zijn uitgevoerd in een muizenmodel. Naast deze studies aan het kanker vaccin hebben we aangetoond dat er in baarmoederhalskankers specifieke immuuncellen zitten die correleren met een betere prognose. Dit zou betekenen dat als we deze cellen specifiek kunnen bereiken we wellicht de immuuntherapie nog verder kunnen versterken.(Pre)malignant cervical cancer is caused by human papillomaviruses (HPV) and extensive efforts had been made to develop novel therapeutic HPV vaccines. Yet, to date, no therapeutic vaccines have been FDA-approved. There are different vaccines ranging from those consisting of protein, peptide, nucleic acid, virus or bacteria. In this thesis, we provide insight into the development of a viral vector and DNA vaccine based on an alphavirus called Semliki Forest virus (SFV). Previous preclinical studies on the recombinant SFV vector strategy (rSFV) demonstrate potent HPV-specific cellular and anti-tumor responses. These encouraging results point towards the potential of this strategy for successful treatment of HPV-associated diseases in the clinic. The clinical translation of rSFV is described in this thesis. Next to this, we explored alternate design and delivery strategies. For instance, in terms of design, DNA vaccines have advantages over viral vectors such as cost effective production and circumvent the requirement of cold storage conditions. We developed an SFV DNA vaccine that induces potent HPV-specific anti-tumor responses at a significantly lower dose compared to conventional DNA vaccines. Requirement of low doses of both viral and DNA SFV vaccines is accomplished using intradermal methods of delivery. We furthermore showed that a combination of rSFV with an FDA-approved, potent checkpoint inhibitor did not further enhance rSFV-induced immune responses. Lastly, we discuss markers that predict and monitor immune responses for aid in the design of effective combination strategies in the clinic of newly introduced immunotherapeutic vaccination with conventional treatments