Renal heparan sulfate proteoglycans:A double edged sword

Bij veel nieraandoeningen speelt ontsteking een belangrijke pathofysiologische rol. Processen die hierbij van belang zijn, zijn onder andere de migratie van ontstekingscellen van het bloed naar de weefsels en de activatie van het complement systeem, een eiwitcascade. De afgelopen jaren is het steeds duidelijker geworden dat heparan sulfaten een belangrijke rol vervullen in deze ontstekingsprocessen. Heparan sulfaten zijn eiwitten met daaraan vast saccharideketens. Deze heparan sulfaten bevinden zich op alle cellen en bindweefsels en dus ook op endotheel cellen. In dit proefschrift laten we zien dat dysfunctionele heparan sulfaten op het endotheel leiden tot een verminderde ontstekingsreactie in diabetische nefropathie. Daarnaast laten we zien dat de heparan sulfaten in het endotheliale bindweefsel een belangrijke rol spelen. Behandeling gericht op het remmen van de interactie tussen heparan sulfaten en de immuuncellen in een niertransplantatiemodel leidt tot minder ontsteking maar niet tot een betere nierfunctie. Naast cellulaire ontsteking hebben we ook gekeken naar het remmen van het complement systeem door heparan sulfaten. We hebben laten zien dat heparine, een polysaccharide afgeleid van heparan sulfaten, de lectine route van complement kan remmen. Daarnaast laten we zien dat Salp20, een tekeneiwit, de alternative complement route kan remmen. Deze ontdekkingen zouden de basis kunnen vormen voor nieuwe therapeutische stategiën in de behandeling van nierziekten. Deze bevindingen zijn echter nog pril en er is nog veel onderzoek nodig om te kijken of ze klinische potentie hebben.Inflammation plays an important role in the pathophysiology of many renal diseases. Processes which play an important role in inflammation are, amongst others, migration of inflammatory cells across the endothelial barrier and the complement system, a protein cascade. In the past couple of years it has been shown that heparan sulfates have an important function in these inflammatory processes. Heparan sulfates consist of a protein core with saccharide chains attached to them and are present on all cells and basement membrane, which means also on endothelial cells. In this thesis we show that dysfunctional heparan sulfates on the endothelial cells result in a reduced inflammatory response in diabetic nephropathy. Moreover, we demonstrate that the heparan sulfates on the endothelial basement membranes have an important function in the migration of inflammatory cells. Treatment aiming for the interaction between heparan sulfates and the inflammatory system in a chronic transplant dysfunction model results in a reduced inflammatory response but fails to show improved transplant function. Besides cellular inflammation, we also investigated inhibition of the complement system by heparan sulfates. We showed that heparin, a polysaccharide derived from heparan sulfate, can inhibit the lectin route of complement. We also demonstrate that Salp20, a tick protein, can inhibit the alternative pathway of complement.The discoveries in this thesis can form the basis for new therapeutic entities in the treatment of renal diseases. However our results are only the beginning and more research should be done to confirm the clinical potency of these results