Diminished ovarian reserve and adverse reproductive outcomes:Epidemiologic studies on their association

Het starten van een gezin op latere leeftijd is een tendens van de laatste vier decennia. Bij de meeste vrouwen daalt de vruchtbaarheid echter vanaf hun mid-dertiger jaren. Dit betekent dat vele paren proberen om zwanger te worden in een periode waarin de fecunditeit van de vrouw, dat wil zeggen de kans op een zwangerschap per cyclus, al afneemt. Deze afname in de kans op zwangerschap is geassocieerd met het verlies van eicellen. Vrouwen worden geboren met een beperkt aantal eicellen dat gedurende de reproductieve levensfase steeds verder afneemt door eisprongen en celdood. Het overgebleven aantal eicellen dat een vrouw op een bepaald moment nog heeft, wordt de ovariële reserve genoemd. Uiteindelijk leidt het verlies aan eicellen tot de overgang (menopauze). Behalve een afname in het aantal eicellen neemt ook de kwaliteit van deze eicellen af als de vrouw ouder wordt. Hierdoor neemt met het stijgen van de leeftijd haar kans op een zwangerschap met een chromosomale afwijking toe, met name de kans op een trisomie (bijvoorbeeld Down syndroom) of een miskraam.Het is onduidelijk of de afname van het aantal eicellen, de ovariële reserve, in direct verband staat met de afname van de kwaliteit van de resterende eicellen. Dit proefschrift onderzoekt de hypothese dat een verminderde eicelvoorraad geassocieerd is met een lagere kwaliteit van de resterende eicellen, hetgeen leidt tot een verhoogd risico op een miskraam of trisomie zwangerschap.In dit proefschrift worden drie afgeleiden voor verminderde ovariële reserve gebruikt: 1) een operatie aan de eierstokken (ovariële chirurgie), 2) een lage hoeveelheid eicellen bij een IVF-behandeling met hormoonstimulatie en 3) blootstelling aan sigarettenrook in de baarmoeder, dat wil zeggen dat de moeder rookte toen ze zwanger was van de vrouw die wordt onderzocht. Als afgeleide van verminderde eicelkwaliteit zijn zwangerschap van een vrucht met een trisomie en miskraam gebruikt. Bovendien veronderstelden we dat blootstelling aan sigarettenrook in de baarmoeder door schade aan de eierstokken leidt tot een verminderde ovariële reserve vroeg in het leven en daardoor ook geassocieerd is met menopauze op jongere leeftijd.Starting a family later in life is a trend of the last decades. For women, delaying childbearing to their mid-thirties means trying to conceive in a period in which fecundity, i.e., the capacity to conceive is already declining. The decline in the capacity to conceive is associated with the loss of oocytes, the female germline cells. Women are born with a fixed number of oocytes and throughout their lifespan these oocytes are lost via ovulation or cell death. Eventually, the loss of oocytes results in menopause. The remaining number of oocytes of a woman to a certain time point is known as her ovarian reserve. As oocytes age, their quality diminishes, as can be inferred from a higher frequency of trisomic pregnancies or a miscarriages at older maternal age. Whether the loss of quantity of oocytes is associated with the loss of quality of oocytes is still under debate. This thesis tests the hypothesis that diminished ovarian reserve is associated with lower quality of the remaining oocytes, leading to an increased risk of miscarriage and trisomic pregnancy. In this thesis, three proxies are used for diminished ovarian reserve: 1) ovarian surgery, 2) a low oocyte yield in IVF treatment after controlled ovarian stimulation, and 3) in-utero cigarette smoke exposure, i.e., smoking of the mother while pregnant of the woman who is now under study. Trisomic pregnancy and miscarriage are used as proxies for the quality of the oocytes. Additionally, we hypothesized that in-utero cigarette smoke exposure, resulting in a reduction of the ovarian reserve, is associated with age at menopause later in the life of the women who were exposed in-utero