Brain dead donor graft deterioration and attenuation with N-octanoyl dopamine preconditioning:Emphasis on lung and kidney grafts

Het succes van transplantatie wordt beperkt door de beschikbaarheid van donororganen en de overleving van het transplantaat, wat afhangt van de immuun activatie in de hersenendode donor. In het eerste deel van deze thesis wordt het heilzame effect van de preconditionering door N-octanoyl dopamine (NOD) in transplantatie geassocieerde processen duidelijk gemaakt. Het tweede deel beschrijft het effect van ventilatie en etiologie van hersendood op de donorlong en nier.Allereerst, NOD preconditionering in een model voor acuut nierfalen, resulteert in een verbeterde nierfunctie en een verbeterd herstel in vergelijking met de zoutoplossing behandeling. NOD voorkomt cel beschadiging in cardiomyocyten die koud bewaard zijn, en resulteert in een sneller metabolisch herstel en betereoverleving enfunctionaliteit van de cellen na opwarmen. Bovendien beperkt NOD de immuunrespons in endotheel cellen en de adhesie van pro-inflammatoire cellen. Vervolgens, een long beschermende ventilatie strategie zorgt voor een verbeterde overleving in vergelijking tot traditionele ventilatie strategieën. Traditionele ventilatie veroorzaakt meer longbeschadiging en inflammatie in hersendode donoren dan in niet hersendode donoren. Ten derde, verschillen in etiologie van hersendode donoren veroorzaken geen verschillen in de inflammatie in de longen. Snelle hersendood inductie resulteerde in verhoogde longbeschadiging. Terwijl langzame inductie leidde tot een verslechtering van de nierfunctie en tot een verhoging van de inflammatie en oxidatieve stress in het parenchym. In de lever is geen functionele verandering gevonden, terwijl inflammatie en celdood wel verhoogd waren.The success of transplantation is limited by the availability of donor organs and graft survival, which depend on the immune activation in the brain dead donor. In the first part of this thesis the salutary effect of the preconditioning agent N-octanoyl dopamine (NOD) is elucidated in transplantation associated processes. In the second part the effect of ventilation and etiology of brain death on the donor lung and kidney are described.Firstly, NOD preconditioning resulted in improved kidney function in an acute kidney injury model after the insult and improved recovery compared to saline treatment. Correspondingly, NOD prevented cell injury in cold preserved cardiomyocytes and was accompanied by a faster metabolic recovery, survival and functionality after preservation. Additionally, NOD limited the immune response in endothelial cells and the adhesion of proinflammatory cells.Secondly, a lung protective ventilation strategy resulted in an improved survival compared to a traditional ventilation strategy. Traditional ventilation caused pronounced lung injury and inflammation in brain death compared to non-brain death. In the kidneys the effect of brain death was more pronounced than the effect of ventilation alone. Thirdly, different etiology of brain death did not cause a difference in inflammation in the lungs. However, fast brain death induction resulted in increased lung injury. In contrast, slow induction led to a deterioration of kidney function and led to an increased inflammation and oxidative stress in the parenchyma. While in the liver no functional change was found inflammation and cell death were increased