Induced pluripotent stem cells:therapeutic potential for multiple sclerosis

Het reduceren en bij voorkeur geheel voorkomen van het verlies van zenuwcellen in het centraal zenuwstelsel van MS-patiënten vormt nog steeds de belangrijkste uitdaging voor nieuwe behandelingsmethodes. Terwijl in de afgelopen jaren aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de ontwikkeling van ontstekingsremmende medicijnen die de ernst en frequenties van schubs bij MS-patiënten aanzienlijk kunnen reduceren, bestaat er nog geen enkele therapeutische mogelijkheid om voortschrijdende neurodegeneratie in het zenuwstelsel van MS-patiënten te stoppen. Met de aantasting van de voor prikkelgeleiding essentiële myeline-schede rond axonen bij MS, gaat ook de beschermende/voedende functie van het myeline voor de axonen verloren. Langdurige afwezigheid van die bescherming maakt het axon kwetsbaar voor allerlei toxische invloeden uit de omgeving, waardoor uiteindelijk degeneratie van axon en bijbehorende cellichaam zal optreden. Het zo spoedig mogelijk herstellen van de myeline-schede lijkt de meest logische en adequate methode om neurodegeneratie bij MS te voorkomen. Tot nu toe is er echter geen enkele therapeutische strategie in geslaagd om remyelinisatie van axonen te bewerkstelligen. Intracerebrale transplantatie van allerlei nieuwe myeline-vormende cellen heeft in verschillende proefdiermodellen voor MS geleid tot herstel van myeline en een verbetering van de symptomen die het gevolg waren van het verlies van myeline. Tot dusverre was een dergelijke benadering voor MS-patiënten niet mogelijk vanwege het ontbreken van een geschikte bron voor grote aantallen autologe (“eigen”) myeline-vormende cellen. Met de ontdekking van induced pluripotency in 2006, kwam een oplossing voor dit probleem in zicht. De mogelijkheid om fibroblasten uit een huidbiopt te reprogrammeren tot een soort embryonale stamcellen, zgn. induced pluripotente stamcellen (iPS-cellen), die te differentiëren zijn tot elk celtype, heeft een vrijwel onuitputtelijke autologe bron voor myeline-vormende cellen binnen bereik gebracht. Dit proefschrift beschrijft experimenteel onderzoek naar het mogelijk gebruik van iPS-cellen als bron voor autologe oligodendrocyten t.b.v. een celtransplantatie-therapie gericht op myeline-herstel en neuroprotectie in MS-patiënten.Multiple Sclerosis (MS) is a devastating disease of the central nervous system (CNS) characterized by loss of the insulating myelin layer around axons due to inflammatory attacks. Loss of myelin in MS not only disrupts the rapid signal transmission along axons, but also deprives axons of essential nutrition and protection provided by myelin. Prolonged absence of such protection makes axons vulnerable to all kinds of toxic environmental influences, eventually leading to degeneration of neurons provoking the most severe neurological deficits in MS. Reducing or preferably completely preventing neurodegeneration in MS remains the main challenge for new treatment methods; establishing fast restoration of the myelin sheaths (remyelination) seems a logical and appropriate approach. However, while considerable progress has been made in recent years in therapies that can significantly reduce the severity and frequency of inflammatory attacks in MS patients, there is no therapeutic strategy for MS aimed at the efficient remyelination of axons. Intracerebral transplantation of myelin-forming cells – oligodendrocytes – has been shown a successful approach in various animal models of MS. However, such an approach was not possible for MS patients because of the lack of a suitable source of autologous (“own”) oligodendrocytes. The solution to this problem was provided by the discovery of induced pluripotency in 2006: ordinary somatic cells, like skin fibroblasts, could be reprogrammed into so-called induced pluripotent stem cells (iPSCs), embryonic stem cell-like cells with the capacity to proliferate unlimitedly and to differentiate into any cell type of the body. iPSCs can thus serve as a virtually inexhaustible autologous (!) source for transplantable myelin-forming cells. This thesis describes research on the potential use of iPSCs as a source for oligodendrocytes to be used in a novel cell-based remyelination and neuroprotection therapy of MS