Enkele aspecten van de diagnostiek van hypophysaire insufficiëntie bij kinderen

In dit proefschrift is een onderzoek beschreven, dat naar de functie van de hypophyse bij kinderen met tekenen van hypophysaire insufficiëntie werd ingesteld. Het onderzoek werd in de kinderkliniek van het Academisch Ziekenhuis te Groningen verricht. In hoofdstuk I is een overzicht van de literatuur naar aanleiding van het ziektebeeld en van de diagnostische methoden om het syndroom te )bestuderen gegeven. In hoofdstuk II is de bouw en de functie van het hypothalamisdie hypophysaire systeem beschreven. Voorts is de betekenis van die hypophysaire hormonen besproken, die reeds op de kinderleeftijd werkzaam zijn. In het derde hoofdstuk zijn de methoden beschreven, die bij het onderzoek zijn gebruikt. Er is hierbij speciaal aandacht geschonken aan de wijze waarop de functie van de schildklier, de bijnier en de hypophyse-achterkwab is bestudeerd. De resultaten werden vergeleken met de bevindingen die bij kinderen met een intacte hypophysaire functie zijn gedaan. De mate van scretie van thyreotroop hormoon wend met behulp vaai radioactief jodium (J 131) onderzocht. Er wend 5 microcurie radioactief jodium per os toegediend en daarna werd regelmatig de activiteit boven de schildklier gemeten. Daarnaast werd de activiteit van het plasma en van de urine onderzocht. Voorts zijn bepalingen verrioht van het basaal metabolisme, het cholesterolgehalte in het serum en het eiwit gebonden jodium (PBI). Teneirrde georiiènteerd te raken over de loslating van ACTH uit de hypophyse werden bepalingen verricht van het gehalte van vrije corticoïden in het plasma. Deze bepalingen zijn gedaan vóór en na de toediening van prikkels, waarvan bekend is, dat ze de loslating van ACTH bevorderen. Zo is carbaohol, dat intramusculair werd toegediend, gebruikt als een prikkel, waarvan werd verondersteld, dat het de hypothalamische centra beïnvloedde. Verder werd pitressine (PARKED,A VIS en co) intraveneus gegeven over een periode van 6kn uur. Van dit product is aangenomen, dat het direct op de cellen van de adenohypophysis inwerkt. Teneinde de bijnieractiviteit te waarderen werd ACTH over een één-uurs periode eveneens intraveneus toegediend. Het vrije corticoïdengehalte in het plasma werd fluorimetrisch bepaald. De afgifte van antidiuretisch hormoon uit het hypothalamischeneurohypophysaire systeem is bestudeerd, nadat het kind was gehydreerd. Carbaohol werd om dezelfde reden als reeds is vermeld, gebruikt. Voorts werd de invloed van hypertane zoutsolutie op de loslating van antidiuretisch hormoon onderzocht, omdat werd aangenomen, dat een verhoging van de osmotische druk de osdnoreceptoren prikkelt, terwijl daarna de impulsen naar de neurohypphyás worden overgebracht. Teneinde over de nierfunctie georiënteerd te raken werd pitressine intraveneus toegediend. De hoeveelheid urine per 15 minuten, alsmede de creatinine concentratie en het soortelijk gewicht van elke urineportie werden gemeten. In hoofdstuk IV zijn de resultaten van het onderzoek bij patienten met hypophysaire insufficiëntie vermeld. Het verloop van de groei en de ontwikkeling van het skelet zijn beschreven en vergeleken met overeenkomstige gegevens van normale kinderen. De resultaten van de bepalingen van electrolyten in het bloed en de bloedsuikercutven, na per orale toediening van glucose, zijn besproken. Voorts zijn de bevindingen over de ~child~klierfunctie weergegeven. Het basaal metabolisme was in het algemeen aan de lage kant, terwijl het cholesterol gehalte in het serum dikwijb hoger was dan normaliter werd gevonden. Het PB1 was slechts af en toe verjaagd. De opname van J 131 was bij vrijwel alle patieraten verlaagd en de uitscheiding van radioactief jodium met de urine had de neiging om trager te geschieden dan bij kinderen met een normale schildklierfunctie. De radioactiviteit van het plasma was vooral na 1 uur verhoogd. Behalve bij één patient, trad er na de toediening van thyreotroop hormoon een duidelijke stijging op vaai de opname van J 131, terwijl het de indruk maakte, dat de activiteit in plasma en urine van J 131, de normale waarden benaderde. Wat betreft de functie van hypophyse in verband met de bijnier werd de excretie van 17 ketosteroïden en 17 hydroxysteroïden in enkele gevallen verlaagd gevonden. Het gehalte van vrije corticoïden in het plasma was echter gelijk aan dat van normale kinderen. De stijging van de vrije corticoïden in het bloed na de tuediening van carbachol was ongeveer gelijk aan die, welke bij de contrblegroep werd waargenomen. De toediening van pitressine veroorzaakte echter een stijging van de corticoïden, die duidelijk geringer was, dan die van de normale kinderen. Wat betreft de functie van het hypothalamische-neurohypophysaire systeem bleek de loslating van antidiuretisch hormoon na de injicering van carbachol belangrijk verminderd bij twee patienten met diabetes insipidus. Bij deze kinderen bleek ook gkkn antidiurese na de toediening van hypertone zoutsolutie meer te ontstaan. Een verminderde reactie na hypertone zoutsolutie werd eveneens gezien bij enkele andere patienten met hypophysaire insufficiëntie. Alle patienten vertoonden een aanzienlijke antidiurese na de toediening van pitressine. In hoofdstuk V zijn de resultaten van het onderzoek besproken. Het is gebleken, dat voor de diagnose hypophysaire insufficiëntie de bepalingen van het electrolytgehalte in het bloed en de bloedsuikercurven van weinig waarde waren. Om de schildklieracriviteit te bepalen bleek, dat de metingen van het basaal metabolisme en het cholesterolgehalte wkl waarde bezitten. Het PB1 vertoonde weinig samenhang met de stazus van de schildklier. Bij de beoordeling van de schildklieractiviteit bleek aan de opname van J 131 grote waarde te kunnen worden geheoht. Aangezien er echter bij normale kinderen een aanzienlijke variatie in de opname werd gevonden, kan deze wijze van beoordeling in twijfel worden getrokken. Het meten van de vermindering van de radioactiviteit boven de schildklier over een langdurige periode lijkt een betere maatstaf om de schildklieractiviteit te besderen. De toediening van thyreotroop hormoon veroorzaakte een wisselende stijging van de opname van J 131. Er was een correlatie tussen de percentuele toename van de opname van jodium na de toediening van thyreotroop hormoon en de leeftijd waarop dit onderzoek plaats vond. Het hypophyse-bijnier systeem functioneerde praktisch normaal bij patienten met hypophysaire insufficiëntie wat betreft de toename van de vrije corticoïden na toediening van carbachol, pitressine en ACTH. Pitressine bewerkte echter een geringer toename van de corticoïden bij de patienten, dan die, welke bij normale kinderen werd gevonden. Hoewel dit door een verminderde voorraadvorming van ACTH in de hypophyse kan zijn veroorzaakt, werd geconcludeerd, dat de acute loslating van ACTH bij kinderen met hypophysaire insufficiëntie practisch normaal is. De uitscheiding van 17 ketosteden en 17 hydroxysteroïden werd bij enkele patienten echter minder dan normaal gevonden. De halfwaardetijd (zie blz. 85) van de corticoïden bij deze patienten bleek verlengd. Hieruit werd geconcludeerd, dat de verminderde afbraak van de corticoïden onder deze omstandigheden zouden kunnen samenhangen met de mate van excretie van steroïden in de urine. Bovendien werden aanwijzingen gevonden, die er op wezen, dat de verminderde afbraak van de steroïden in het plasma het gevolg kon zijn van een verminderde schildklierfunctie, die, op een enkel geval na, bij de patienten met hypophysaire insufficiëntie werd gevonden. Wat betreft het hypothalamische-neurohypophysaire systeem werd een bijna ontbrekende produktie van antidiuretisch hormoon slechts bij twee patienten gevonden. Bij deze gevallen deden noch carbachol, noch hypertone zoutsolutie een antidiurese ontstaan, die met de reactie, welke bij normale kinderen werd waargenomen, was te vergelijken. Deze twee kinderen hadden diabetes insipidus. Alle andere patienten vertoonden een normale antidiuretische reactie na carbachol. Bij sommige van deze patienten bleek de reactie op de toediening van hypertone zoumlutie echter verminderd. Dit kan het gevolg zijn van: 1. een atrofie van de neurohypophysis 2. een stoornis van de prikkelowrdraoht van de plaats van de osmoreceptor naar de hypophyseachterkwab 3. een vermindering van de vorming van antidiuretisch hormoon. Aangezien ldeze patienten een normale antidiurese na de taediening van carbachol vertoonden, werd de derde mogelijkheid onwaarschijnlijk geacht. Hieruit werd geconcludeerd, dat er naast een adenohypophysaire stoornis eveneens een aandoening van de neurohypophysis bestaat. Bij een patientje met diabetes insipidus bleek de antidiuretische reactie op carbachol en hypertone zoatsolutie praktisch nihil. De toedi* van carbachol deed echter een duidelijke stijging van de corticoïden ontstaan. Terwijl dus het hypothalamische-neurophysaire systeem sleohts een geringe hoeveelheid antidiuretisdi honioon scheen te produceren, bleek de acute loslating van ACTH normaal plaats te vinden. Dientengevolge lijkt het onwaarschijnliik, dat antidiuretisch hormoon voor de loslating van ACTH uit de hypophyse, althans bij de mens, verantwoordelijk kan worden gesteld. In this thesis an investigation on the function of the hypophysis in ohildren with hypophyseal insufficiency is reported, as carried out in the Paediatric Clinic of the Groningen University. In chapter 1, a survey of &e literature on clinical data and diagnostic methods of &e syndrome is given. In chapter 2, &e srructure and function of the hpthalamichypophyseal system is described and he significance of chose hypophyseal hormones which are already active in childhood is discussed. Chapter 3 contains a description of the methods used in this study. Special attention has been focused upon the parameters of the funcmon of the thyroid gland, the adrenal gland and &e posterior pituitary lobe. The activity of rhyrotropic hormone was measured with the aid of radioactive iodine (I 131). This, 5 microcurie of radioactive iodine was given orally and the activity above the gland was measured at subsequent intervals. Simultaneously, the I 131 activity of plasma and of urine, sampled for the first 48 hours following the administration of &e radioactive mazenal, was measured. Further, protein boud iodine (PBI) basal rnetahlism and serum cholesterol levels were determined. To assess the release of ACTH from te pituitary gland plasma free corticosteroids were determined bdore and after scimuli, known to provoke the elaboration of ACTH. Thus, carbachol adrninistrered intramuscularly was used as a stimulus assumed to act upon hypothalamic centres together with pitressin (PA-, DAVIS and COMP) injected inzravenously during one hour assurned m act direnly on the gland cells of &e adenohpphysis. To determine adrenal activity, ACTH was infused for one hour. Plasma free corticosteroids were measured fluonmetrically. The release of antidiuretic hormone from the hypothalamic-neurohypophyseal system was studied in the hydrated child and the effect of carbachol used for the Same reason as indicated above, was measured. In addition the effect of hypertonic saline solution on the release of antidiuretic hormone from-t.he posterior lobe was studied assuming that the increase in osmotic pressure acts on the osmoreceptors which in turn relarge impulses to the neurohypophysis. In order to measure kidney function, pitressin was administered intravenously. Urine flow was measured every 15 minutes and the creatinine concentration and the specific gravity were deterrnined in al1 urine portions. In chapter 4 the results of the study of the patients with hypophyseal insufficiency are outlined. Growth and the development of the skeleton are described and compared with simdlar data of normal children. In addition the results of .&e determination of the blood electrolytes and the blood sugar level after the oral administration f glucose were di~ussed. Furthermore, the findings about the functional state of the thyroid gland are reported. In general, the basal metabolism was lower whereas the serum cholesterol content was frequently higher than normal. The amount of protein bound iodine only occasionally appeared te be below normal. I 131 uptake had significantly decreased in al1 patients except one and simultaneously a retarded urinary excretion of the radioactive iodine was found. Radioactivity of the plasma was consistently found to be higher than normal. Ëxcept f& one patient, a sharp increase in uptake of I 131 occured after the administration of thyrotropic hormone while plasma and urinay values of I 131 appeared to reach normal levels. Concerning the pituitary-adrenal axis, the excretions of 17- kestosteroids and 17-hydroxysteroids were found to be low in some cases. However, the free plasma corticoid content was found to be equal to that of normal children. In addition the increase in free corticoids after the administration of carbachol was essentially similar to that seen in the controls. Pitressin however, induced an increase in plasma corticosteroids which was lower than that of the normal children. ACTH exhibited similar activity in patients with hypophyseal insufficiency and normal children. Concerning the function of the hypothalamic-neurohypophyseal system, the release of antidiuretic hormone following carbachol injections was greatly reduced in two patients with diabetes insipidus. In these children, the antidiuresis in response to hypertonic saline solution had disappeared completely. In some of the other patiens with hypophyseal insufficiency the antidiuretic response to hypertonic saline was markedly diminished. Al1 patients responded normally with antidiuresis after the adrninistration of pitressin. In chapter 5 the above mentioned results are discussed. It was concluded that the blood electrolytes and the blood sugar curves were of little value in the diagnosis of hypophyseal insufficiency. To determine thyroid activity measurements of the basal metabolism and the serum cholesterol content appeared to be suitable. PB1 values did not seem to be related to the functional state of the thyroid gland. Uptake of I 131 was extremely valuable in assessing thyroid activity. However, since a considerable variation in uptake is found in normal children, some doubt can be raised about its use. The release of radioactive material from t.he thyroid by measuring the activity above the gland for a long enough period seerns to provide a better index for its activity. The administration of thyrotropic hormone induced a variable increase in I 131 uptake. It appeared that the percentual increase in uptake of I 131 correllated with the age of the children with pituitary insufficiency. The response of the pituitary-adrenal axis was quite normal in patients with hypophyseal insufficiency as far as plasma free corticosteroid increase following carbachol, pitressin and ACTH were concerned. However, pitressin induced a definitly smaller plasma corticoid increase in the patients than that observed in normals. Alrhough this might have been caused by a lessened pituitary ACTH store in these children, it was concluded that the acute release of ACTH in children with hypophyseal insufficiency is quite normal. In contrast, the excretion of 17-ketosteroids and of 17-hydroxysteroids in some cases was below normal. Since the half life of corticoids in patients appeared to be prolonged, it was concluded that the diinished breakdown of corticoids under these conditions apparently interfered with the amount of steroids excreted in the urine. Some evidence was provided that the lessend destruction of the steroids in the plasma was due to a decrease in thyroid function which was nearly consistently found in the patients with hypophyseal insufficiency. 105 Concerning the hypothalamic-neurohypophyseal system, harày any production of antidiuretic hormone was found only in two patiens. In these cases neither carbachol, nor hypertonic saline induced an antidiuresis comparable to that seen in normals. Besides, these two children had diabetes insipidus. Al1 other patients exhibited a normal antidiuretic response to carbachol. However, some of them failed to have a normal response to the administration of hypertonic saline solution. This might be caused by: 1. Atrophy of the neurophyphysis 2. A disturbance of the transmittance of stimuli from rhe osrnoreecptor side to &e posterior lobe 3. A decrease in the formation of antidiuretic hormone. Since these patients showed a normal antidiuresis following carbachol, the third possibility could be elirninated. It was concluded that the disturbance present in these children also involved the postenor lobe. In one case of diabetes insipidus, the antidiuretic response to carbachol and hypertonic salie solution was greatly impaired. However, the admiristration of carbachol induced a definite increase of plasma free corticoids. Thus, whereas the hypothalmic-neurohypophyseal sytem apparently produced only very smal1 amounts of antidiuretic hormone, the release of ACTH was nomal. Accordingly, this finding does not substantiate the hypothesis that antidiuretic hormone is responsible for the release of ACTH from the pituitary gland in man