Dynamic crystallization processes of P-chiral phosphine oxides

Het concept asymmetrische katalyse is over de jaren heen essentieel binnen de organische chemie geworden. Vooral voor de farmaceutische onderzoeks- en ontwikkelingsindustrie, waarin enantiomeerzuivere verbindingen van cruciaal belang zijn is dit zeer waardevol. Een enorme variëteit aan transformaties, waaronder enantioselectieve reductions en oxidations, directe nucleofiele addities, geconjugeerde addities, aldol reacties, allylische alkyleringen, Diels-Alder reacties, 1,3-dipolaire addities, een-yn cyclisaties, cyclopropaneringen, en alkeenmetathese zijn zijn gevestigde reacties en worden met regelmaat gebruikt op lab- en industriële schaal.Chirale (vaak op fosfine/fosfor gebaseerde) liganden zijn de sleutelspelers in deze transformaties en daarmee niet alleen enorm belangrijk voor fundamenteel onderzoek maar ook (indirect) voor het dagelijkse leven.Enantiomeerzuivere, P-chirale fosfinoxiden zijn belangrijke bouwstenen voor fosfine liganden en kunnen daarnaast ook zelf als potentiële liganden gebruikt worden. Hun synthese is nog steeds een aanzienlijke uitdaging en de ontwikkeling van betrouwbare, opschaalbare en betaalbare routes is een belangrijk onderzoeksonderwerp.Dit proefschrift richt zich op innovatieve, kristallisatie-gebaseerde routes voor de synthese van enantiomeerzuivere P-chirale secundaire en tertiare fosfineoxiden. Deze dynamische kristallisatie processen en in het bijzonder kristallisatie geinduceerde asymmetrische transformaties (KIAT) hebben het grote voordeel dat ze de intrinsieke 50% opbrengst-limiet ten opzichte van klassieke resoluties kunnen overkomen. Het ongewenste enantiomeer word in situ geracemiseerd waarmee in theorie één enkel enantiomeer in 100% opbrengst kan worden verkregen.Asymmetric catalysis has become an indispensable concept for modern organic chemistry. Especially for pharmaceutical research and industry, with its high demand for enantiopure compounds it is extremely valuable. A huge variety of transformations, including enantioselective reductions and oxidations, nucleophilic direct additions, conjugate additions, aldol reactions, allylic alkylations, Diels–Alder reactions, 1,3-dipolar additions, enyne cyclizations, cyclopropanation, and olefin-metathesis is well established and readily used on lab- and industrial-scale. Chiral (often phosphine/phosphorus-based) ligands are the key players in these transformations, underpinning their great importance not only for fundamental research but also (indirectly) for daily life.Enantiopure, P-chiral phosphine oxides are important precursors for phosphine ligands as well as potential ligands in asymmetric catalysis themselves. Their synthesis still poses a considerable challenge and the development of reliable, scalable and affordable routes is an important research topic.This thesis focusses on innovative, crystallization-based routes for the synthesis of enantiopure P-chiral secondary and tertiary phosphine oxides. These dynamic crystallization processes and here in particular crystallization induced asymmetric transformations (CIAT) bear the big advantage, that they can overcome the intrinsic 50% yield-limitation of classical resolutions. The unwanted enantiomer is racemized in situ, thus in theory compounds can be obtained as a single enantiomer in 100% yield