VMA, phaeochromocytoom en schildkliercarcinoom

Samenvatting Doelstelling van dit onderzoek was het nagaan van de betekenis van de bepaling van de VMA excretie bij de diagnostiek van het phaeochromocytoom. Tijdens de bewerking van dit proefschrift kon de associatie van medullair schildkliercarcinoom niet amyloid en phaeochromocytoom, die tot dusver voor zeldzaam werd gehouden bij vijf patienten in twee families worden aangetoond. Hoofdstuk I geeft een overzicht van de stofwisseling van adrenaline en noradrenaline. Het blijkt, dat VMA, in de Engelse literatuur vanillylmandelic acid genoemd, quantitatief de belangrijkste in de urine voorkomende metaboliet is. Circa 30-40% van dc gesecerneerde noradrenaline en adrenaline wordt als VMA uitgescheiden. Hoofdstuk II bespreekt de verschillende methoden, die voor de bepaling van de VMA uitscheiding worden toegepast. Bij ons onderzoek werd de bidimensionele chromatografische methode volgens ARMSTRONG, gemodificeerd door GITLOW gebruikt, gevolgd door elutie en spectrofotometrische aflezing. Dit onderzock is te bewerkelijk om bij alle patienten met hypertensie te kunnen worden toegepast, daarom gaat aan de chromatografische procedure steeds een 'screeningtest' vooraf. Deze berust op extractie van VMA uit de urine volgens dezelfde procedure, waarna bij 2 golflengten wordt afgelezen. Het aldus gevonden quotient wordt het amandelzuur quotient genoemd en ligt normaliter boven de I,3. In hoofdstuk 111 worden de resultaten van het onderzoek met de screeningtest vermeld. Er bleek een redelijk verband te bestaan tussen het amandelzuurquotient en de chromatografisch bepaalde VMA uitscheiding op het niveau, dat voor de diagnostiek van het phaeochromocytoom van belang is. Lage amandelzuurquotienten werden meestal gevonden, wanneer de dieetinstructies niet waren opgevolgd. Het amandelzuurquotient is niet altijd duidelijk afwijkend bij een patient met een phaeochromocytoom, zodat de diagnostische regitime en histamine tests ondanks de daaraan verbonden gevaren nog niet kunnen worden gemist. Aan de hand van een aantal klinische gegevens worden de moeilijkheden van de diagnose phaeochromocytoom toegelicht. Ook zijn enkele gegevens vermeld betreffende de VMA uitscheiding van enkele patientjes met een neuroblastoom, een op de kinderleeftijd voorkomende aan het phaeochromocytoom verwante tumor. In hoofdstuk IV wordt de VMA uitscheiding bij een aantal aandoeningen besproken. Deze kan verhoogd zijn tengevolge van 'stress' of van een vermindering van het circulerend bloedvolume. Overgang van de liggende in staande houding bleek te resulteren in een hogere VMA uitscheiding. Dit werd aangetoond bij een groep van 10 gezonde medewerkers van de kliniek, waarvan een portie nacht- en ochtendurine werd onderzocht. Bij twee patienten met idiopathische orthostatische hypotensie bestond een laag normale VMA uitscheiding. Bij de dehydratie en toestanden van shock werd een aanzienlijke verhoging gevonden van de VMA uitscheiding, met waarden, die op zich zelf een aanwijzing zouden kunncn zijn voor de diagnose phaeochromocytoom. In mindere mate was dit het geval bij patienten met een hartinfarct. Bij primigravidae in partu was de VMA uitscheiding nauwelijks verhoogd. Ook voedselonthouding gedurende 24 uur leidde niet tot een verhoogde VMA excretie. Bij decompensatie cordis was de VMA uitscheiding bijna steeds duidelijk verhoogd. Soms trad na behandeling een daling op. Bij anoxaemia werden vaak hoge waarden gevonden. Bij levercirrhose met ascites werd in drie gevallen geen verhoogde uitscheiding gevonden, evenmin bij nephrose met oedeem. Bij patienten met de ziekte van ADDISON was de uitscheiding alleen verhoogd, wanneer de bijnierinsuficientie duidelijk onvoldoende was gesubstitueerd; voor en na de periodieke injectie niet docatrimethylacetaat was er geen duidelijk verschil. Ook werd geen duidelijk verschil in de VMA uitscheiding bij z diabetes insipidus patienten met een normaal dorstgevoel gevonden, voor en na pitressinetannaatinjectie. In hoofdstuk v wordt getracht een verband te leggen tussen de opbouw van thyroxine en die van de catecholamines, via de bouwsteen tyrosine, omdat de associatie van schildkliercarcinoom en phaeochromocytoom vaker blijkt voor te komen, dan men zou verwachten. De ziektegeschiedenissen van een aantal patienten met deze beide aandoeningen worden besproken. Ook bijschildklierpathologie kan in deze constellatie voorkomen. De VMA uitscheiding is bij hyperthyreoidie meestal verhoogd. Bij myxoedeem is de uitscheiding normaal of licht verhoogd. Bij schildkliercarcinoom is de uitscheiding van VMA normaal; in het ene geval, waar een verhoogde VMA excretie bestond, bleek de bovengenoemde associatie van tumoren te bestaan. Omdat bekend is, dat de tyrosine stofwisseling bij patienten met hyperthyreoidie en myxoedeem abnormaal verloopt, werd de mogelijkheid overwogen of een tekort aan het enzym parahydroxyphenylpyrodruivenzuur hydroxylase zou kunnen leiden tot pathologie in schildklier en bijnier. Een dergelijke stoornis komt soms voor bij pasgeboren babies en bij de zeer zeldzame 'inborn error of metabolism' tyrosinosis. Bij vit. C gebrek ontstaat een analoge stoornis in de omzetting van parahydroxyphenylpyrodruivenZuur tot homogentisinezuur. Onder deze omstandigheden kunnen in de urine grote hoeveelheden tyrosylderivaten worden aangetroffen met name parahydroxyphenylpyrodruivenzuur, parahydroxyphenylmelkzuur en parahydroxyphenylazijnzuur en ook tyrosine zelf, wat kan worden aangetoond met de reactie volgens Millon. Dit wordt nog duidelijk er, wanneer de patienten extra tyrosine krijgen toegediend. Belasting met 1O gram tyrosine oraal leidde echter niet tot een hoger dan normale uitscheiding van tyrosine of tyrosinemetabolieten bij een patiente met de combinatie schildkliercarcinoom en phaeochromocytoom, bij familieleden van de beschreven familie I, bij een patiente met het syndroom Zollinger-Ellison, bij een patient met gegeneraliseerde amyloidosis, bij twee patienten met schildkliercarcinoom, een patient met neurofibromatosis en een patient met gemetastaseerd melanoom. Bij 3 patienten met hyperthyreoidie was de uitscheiding van tyrosine iets verhoogd na tyrosine, bij 2 myxoedeem patienten was de stijging van de tyrosine excretie na belasting minder hoog dan bij 9 controlepersonen. Een bijzonder kenmerk van de associatie schildkliercarcinoom en phaeochromocytoom is, dat in deze gevallen uitsluitend in het schildkliercarcinoom een substantie voorkomt met dezelfde kleureigenschappen als amyloid. Bijschildklierpathologie kan eveneens deel uitmaken van dit syndroom. Het is mogeliJk, dat de combinatie schildkliercarcinoom en phaeochrolllocytoom thuis hoort in de vaag omschreven groep van endocrine aandoeningen, die gewoonlijk "wordt aangeduid als multiple endocrien syndroom, waarbij een hypophyseadenoom, pancreasadenomen en bijschildklieradenomen kunnen voorkomen. In verband met deze veronderstelling werd de VMA excretie bij 25 patienten, die bekend zijn wegens een hypophyse tumor, nagegaan. De uitscheiding was echter nimmer zo hoog, dat de aanwezigheid van een phaeochromocytoom moest worden overwogen