Impaired Organ Perfusion:Assessment of Early Diagnosis and Interventional Strategies

Dit proefschrift beschrijft enkele onderzoeken waarvan de resultaten kunnen leiden naar een optimale bescherming van organen in situaties waarin de normale bloedcirculatie verstoord is. Hoofdstuk 2 Omdat tijdens hartoperaties met behulp van een hart-long machine (cardiopulmonary bypass) een ontstekingsreactie wordt opgewekt, werd altijd aangenomen dat corticosteroïden een beschermende werking zouden hebben; immers, corticosteroïden remmen ontstekingsreacties. Talloze studies hebben inderdaad een remming van de ontstekingsreactie door corticosteroïden tijdens hartoperaties aangetoond, maar niet eerder is met gevoelige biochemische meetmethoden de specifieke orgaanschade bestudeerd. Hoofdstuk 2 beschrijft een studie waarbij éénmalig het corticosteroïd dexamethason werd toegediend aan een groep patiënten vlak voordat een hartoperatie werd uitgevoerd. Een vergelijkbare (controle) groep patiënten kreeg geen corticosteroïden. Dexamethason bleek geen bescherming tegen nier-, darm- en leverschade te bieden. Dexamethason bleek zelfs nadelige gevolgen voor de patiënt te hebben aangezien er een slechtere long functie direct na de operatie werd geconstateerd, waardoor de kunstmatige beademing langer duurde. Daarnaast bleek dat de bloedsuiker spiegel direct na de operatie sterk verhoogd was. Met name deze sterk verhoogde bloedsuiker spiegel wordt verantwoordelijk geacht voor de orgaanschade. De onverwachte nadelige gevolgen van dexamethason konden mede verklaard worden door de remming van tryptase, een enzym dat vrijkomt uit mestcellen tijdens cardiopulmonary bypass. Dit enzym biedt mogelijk bescherming tegen orgaanschade; tryptase gaat vaatvernauwing tegen welke juist optreedt door verhoogde bloedsuiker spiegels en door de verstoorde doorbloeding tijdens cardiopulmonary bypass. Deze studie pleit daarom, met name bij gebruik van corticosteroïden, voor het tijdig toedienen van insuline om de schade door te hoge bloedsuiker spiegels te voorkomen of in elk geval te verminderen. Hoofdstuk 3 Verdunnen van het bloed en het verlagen van de bloedtemperatuur zijn twee methoden die vanaf het begin van het gebruik van een hart-long machine zijn toegepast om het lichaam te beschermen tijdens hartoperaties. Hoofdstuk 3 beschrijft onze studie waarbij het bloed van de patiënt zo weinig mogelijk wordt veranderd. Hiermee bedoelen we het volgende; in het medisch centrum van de Vrije Universiteit (VUMC) is een operatiestrategie ontwikkeld, waarmee het bloed nauwelijks verdund wordt en alleen het hart gekoeld wordt. Daartoe wordt de canule (waardoor het bloed tijdens de operatie vanuit de patiënt naar de hart-long machine stroomt) zodanig aangepast dat het tevens een koelsysteem voor het hart bevat. Het hart wordt hierdoor beter gekoeld, terwijl het lichaam vrijwel de normale temperatuur blijft behouden. Bloedtransfusies worden hiermee beperkt aangezien het bloed minder verdund wordt. Met behulp van deze nieuwe methode bleek de schade aan hart-, nier- en darmweefsel in belangrijke mate beperkt te worden. Hoofdstuk 4 Deze studie toont aan dat met het gebruik van bepaalde plasma vervangende middelen de doorstroming van weefsels en de stolling van het bloed sterk beïnvloed kan worden.. Voorafgaand aan een hartoperatie wordt de hart-long machine gevuld met een plasma vervangend middel, in totaal ongeveer 1,5 tot 2 liter. Hierna wordt de hart-longmachine aangesloten aan de bloedcirculatie van de patiënt, waarna het bloed en de plasma vervangende vloeistof worden vermengd. Plasma vervangende middelen kunnen de eigenschappen veranderen van de rode bloedcellen (erythrocyten) en wel de eigenschap om te aggregeren. Dit aggregeren is een natuurlijk proces dat dient om het transport van erythrocyten door de bloedcirculatie te verbeteren. In de grotere bloedvaten vormen erythrocyten dergelijke aggregaten. Maar deze aggregaten moeten volledig uit elkaar vallen zodra de erythrocyten de haarvaten zullen gaan passeren. De molecuulgrootte van plasma vervangende middelen blijkt dit aggregeren te beïnvloeden en daarmee de manier waarop de erythrocyten door de bloedvaten stromen. In dit hoofdstuk wordt een vergelijkende klinische studie beschreven waarin een plasma vervanger HES 200 (grote moleculen, 200kD) vergeleken wordt met HES 130 (kleine moleculen, 130 kD). HES 200 heeft aggregerende eigenschappen die lijken op die van normaal plasma. HES 130 daarentegen verlaagt de aggregatie van erythrocyten en verlaagt daarmee de stroperigheid (viscositeit) van het bloed. Daarenboven wordt de aggregatie van erythrocyten verlaagd door de bloedverdunning die tegelijkertijd optreedt. Hoofdstuk 4 beschrijft verder nog het vrijkomen van ontstekings- en stollinsproducten uit de bloedvaatwand (endotheel) tijdens gebruik van HES 130. De veronderstelling is dat dit veroorzaakt wordt door een veranderde snelheidsgradiënt langs de vaatwand, waardoor endotheel-activatie plaatsvindt. Aanvullend fundamenteel en klinisch onderzoek zijn nodig om dit vraagstuk verder te ontrafelen. Hoofdstuk 5. Hierin wordt een studie beschreven die bij varkens is uitgevoerd. Het bloed (ongeveer 2 liter) van het varken werd vervangen door een HES 200 of HES 130 oplossing. Aansluitend werd weefselschade gemeten. Zoals verwacht bleek dat de erythrocyten aggregatie sterk verminderd was na deze bloedverdunning, maar onverwacht werd in dit varkensmodel geen verschil aangetoond in beïnvloeding van de erythrocyten aggregatie tussen HES 200 en HES 130. De zuurstof afgifte in de weefsels bleek na verdunning nog steeds voldoende te zijn. Er werd echter een sterke stijging van stollingsproducten en ontstekingsfactoren vanuit endotheelcellen aangetoond in alle onderzochte organen (darmen, nier, lever, long en hart). Vooral in de abdominale organen (darmen, nier, lever) werden grote veranderingen gemeten. Een afname van complicaties kan dus bereikt worden door ernstige bloedverdunning te voorkomen, hetgeen de bevindingen uit eerder genoemde klinische studies (hoofdstuk 3 en 4) onderbouwt. Nu we enig inzicht hebben gekregen in de orgaanschade bij verstoorde circulatie en acute bloedverdunning en de rol van endotheelcellen daarin, is het interessant te weten hoe groot de orgaanschade is indien er sprake is van ernstige afwijkingen in de bloedcirculatie en endotheel activatie zoals bij orgaantransplantaties gebeurt. De volgende twee hoofdstukken behandelen enkele van deze aspecten. Hoofdstuk 6 Organen van patiënten met fataal hersenletsel hebben in een aanzienlijk aantal gevallen een tegenvallende orgaanfunctie. Eén van de oorzaken daarvan is de verandering (verslechtering) in de bloedcirculatie die optreedt na hersenschade. In hoofdstuk 6 wordt een studie bij ratten beschreven, waarin het optreden van orgaanschade in de tijd gemeten werd na het aanbrengen van hersenschade. Al een half uur na hersendood werd in het bloed een toename gemeten van stollingsfactoren en ontstekingsfactoren. Na 1 uur was ook schade aan de nier meetbaar, na 2 uur was de productie van zuurstof radicalen verhoogd. De conclusies van deze studie suggereren dat bij orgaandonoren het tijdig toedienen van middelen om de stolling en ontsteking tegen te gaan orgaanschade zou kunnen beperken. Hoofdstuk 7 Om o.a. stolselvorming in een donor orgaan te voorkomen, moet het goed doorgespoeld worden. Daardoor kan de bewaarvloeistof goed doordringen in het weefsel. Bewaarvloeistoffen bevatten plasma vervangende middelen om oedeem te voorkomen. De meest gebruikte bewaarvloeistof , genaamd University of Wiconsin Solution, bevat het plasma vervangende middel HES 450. In het onderzoek beschreven in hoofdstuk 7 wordt aangetoond dat de grote moleculen van HES 450 de aggregatie van erythrocyten zodanig versterkt, dat de aggregaten bijna niet meer uit elkaar vallen en zo groot zijn dat de kleinere bloedvaten verstopt raken. Hierdoor is het niet mogelijk de donor organen goed te doorspoelen en kan na transplantatie een deel van het weefsel zelfs afsterven. Vervangen van HES 450 door HES 130 zou een logische methode kunnen zijn om het genoemde probleem op te lossen. Toekomstvisie De noodzaak van pulsatiliteit in de extracorporele circulatie staat nog steeds ter discussie. Met de Ontwikkeling en validatie van nieuwe circulatie ondersteunende apparatuur zijn erg belangrijk voor het handhaven van orgaanfuncties tijdens het ontbreken van de normale hartslag. Het onderzoeken van het nut van pulserende circulatie blijft een uitdaging. Het kan het klinische eindresultaat verbeteren tijdens overbrugging naar transplantatie, om het hart tijdelijk te ontlasten, of tijdens een hartoperatie waarbij het hart stil staat. Uit hetzelfde onderzoeksgebied is bekend dat machinale pulsatiele vloeistof circulatie van een donororganen beter beschermt tegen weefsel schade dan statische koude preservatie, waarbij het orgaan in ijs verpakt wordt. Het is van groot belang de voordelen van deze nieuwe pulsatiele preservatie-machines te bepalen in zowel de experimentele als klinische omgeving teneinde een groter aantal donor organen met succes te kunnen transplanteren. Tot slot, additionele wetenschappelijk aandacht is nodig om de onderliggende oorzaken van ziektes te onderzoeken. Onze inspanningen in het beschrijven van nieuwe mechanismen van endotheel-activatie, gerelateerd aan veranderingen in de stromingseigenschappen van bloed, zouden zeer waardevol kunnen zijn voor een goede behandeling van patiënten met (tijdelijke) circulatie stoornissen, zoals hart- en transplantatiepatiënten