Olfaction : marqueur et outil pour bien vieillir

Normal aging is accompanied by cognitive and sensory deficits, including olfactory deficits, which affect the quality of life and health of elderly subjects. However, normal aging (independently of any degenerative pathology) is poorly explored and the cellular mechanisms underlying these deficits remain largely unknown. This lack of knowledge limits the care of elderly subjects as well as the development of remediation strategies to counteract olfactory and cognitive aging. The objectives of this thesis were first to improve the understanding of olfactory aging and the neural mechanisms underlying these deficits in mice, and second to improve the functioning of the aging brain. In a first study, we used the olfactory perceptual learning model to identify the cellular mechanisms underlying olfactory aging under basal and plasticity-requiring conditions. This learning improves discrimination between two perceptually similar odorants following repeated exposure to these odorants. In rodents, it requires the contribution of adult-born neurons in the olfactory bulb. We finely studied the kinetics of the appearance of olfactory perceptual learning deficits over the mouse lifespan (from 2 to 18 months) and revealed that the long-term retention of olfactory perceptual learning is impaired as early as 12 months of age, before the total loss of learning abilities at 18 months. These learning retention deficits are associated with an alteration of the structural plasticity of adult-born granule cells in the olfactory bulb. In a second study, we developed a remediation strategy to improve olfactory and cognitive aging, based on olfactory stimulation with a new odor every day (enrichment). These olfactory enrichment sessions were repeated throughout the life of the animal to allow the constitution of a cognitive reserve. This concept is associated in humans with a high level of cognitive stimulation and resistance to the deleterious effects of aging on cognitive performances and could be an effective strategy to promote better aging. Mice subjected to such olfactory enrichment displayed improved olfactory discrimination performance at late ages, as well as spatial memory and cognitive flexibility, indicating that the benefits of lifelong olfactory enrichment extend beyond the olfactory sphere and include broader cognitive benefits. At the cellular level, we did not observe any changes in adult neurogenesis in the olfactory bulb, a mechanism known to underlie olfactory learning and memory in the young adult. However, we revealed an increase in noradrenergic innervation that correlates with behavioral performances. Finally, we identified remodeling of brain networks implicated in behavioral tasks, which may underlie the improvement of cognitive performances in aged mice subjected to long-run olfactory enrichment. Overall, our data contribute to deepen our understanding of age-related alterations in brain plasticity mechanisms and their implication in learning and memory deficits. Moreover, this work proposes repeated olfactory enrichment throughout life as an effective strategy to promote better aging by improving not only olfactory, but also cognitive aging in general, inducing structural and functional remodeling in the brains of aged mice.Le vieillissement normal s’accompagne de déficits cognitifs et sensoriels, notamment olfactifs qui affectent la qualité de vie et la santé des individus âgés. Cependant, le vieillissement normal (indépendamment de toute pathologie dégénérative) reste peu étudié et les changements de la structure et du fonctionnement cérébraux qui sous-tendent ces déficits sont encore largement méconnus. Ce manque de connaissances limite la prise en charge des sujets âgés ainsi que le développement de stratégies de remédiation pour lutter contre le vieillissement olfactif et cognitif. Les objectifs de cette thèse étaient premièrement d’avancer dans la compréhension du vieillissement olfactif et des mécanismes neuronaux qui sous-tendent ces déficits chez la souris, puis dans un second temps, d’améliorer le fonctionnement du cerveau vieillissant. Dans une première étude, nous avons utilisé le modèle de l’apprentissage olfactif perceptif pour identifier des mécanismes cellulaires sous-tendant le vieillissement olfactif en conditions basales et dans des conditions sollicitant la plasticité. Cet apprentissage permet l’amélioration de la discrimination de deux odorants proches d’un point de vue perceptif, après une exposition répétée à ceux-ci. Chez le rongeur, il nécessite l'apport de nouveaux neurones dans le bulbe olfactif adulte. Nous avons étudié finement la cinétique d’apparition des déficits d’apprentissage olfactif perceptif au cours de la vie de la souris (de 2 à 18 mois) et révélé que la rétention à long terme de l’apprentissage olfactif perceptif est altérée dès l’âge de 12 mois, avant la perte totale des capacités d’apprentissage à 18 mois. Ces déficits de rétention sont associés à une altération de la plasticité structurale des nouveaux neurones granulaires du bulbe olfactif. Dans une deuxième étude, nous avons développé une stratégie de remédiation du vieillissement olfactif et cognitif, basée sur une stimulation olfactive avec une nouvelle odeur chaque jour (enrichissement). Des sessions d'enrichissement olfactif ont été répétées tout au long de la vie de l'animal afin de permettre la constitution d’une réserve cognitive. Ce concept est associé chez l’humain à un niveau de stimulation cognitive élevé et à une résistance face aux effets délétères du vieillissement sur les performances cognitives et pourrait constituer une stratégie efficace pour promouvoir le bien-vieillir. Les souris soumises à un tel enrichissement olfactif présentent de meilleures performances de discrimination olfactive à un âge avancé, ainsi que de mémoire spatiale et de flexibilité cognitive, indiquant que les bénéfices d'un enrichissement olfactif tout au long de la vie s’étendent au-delà de la sphère olfactive et incluent des bénéfices cognitifs plus larges. Au niveau cellulaire, nous n’avons pas observé de modifications de la neurogenèse adulte bulbaire, un mécanisme connu pour sous-tendre l’apprentissage et la mémoire olfactifs dans le bulbe olfactif jeune adulte. En revanche, nous révélons une augmentation de l’innervation noradrénergique qui corrèle avec les performances comportementales. Enfin, nous mettons en évidence des remaniements des réseaux cérébraux mis en jeu par les tâches comportementales, qui pourraient sous-tendre l’amélioration des performances cognitives chez les souris âgées soumises à l’enrichissement olfactif tout au long de la vie. Dans l’ensemble, nos données contribuent à approfondir notre connaissance des altérations des mécanismes de plasticité cérébrale liées au vieillissement et leur implication dans les déficits d’apprentissage et de mémoire. De plus, ce travail propose l’enrichissement olfactif répété tout au long de la vie comme une stratégie efficace de lutte contre le vieillissement non seulement olfactif, mais cognitif en général, induisant des remaniements structuraux et fonctionnels dans le cerveau des souris âgées