Conséquences du déficit en GCN2 chez le murin et l’Homme : implications en physiopathologie de la maladie veino-occlusive pulmonaire

Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) is a rare form of pulmonary hypertension. The hereditary form of the disease (hPVOD) is linked to biallelic mutations in the EIF2AK4 gene. These mutations lead to loss of function of the GCN2 protein. To date, the pathophysiological mechanisms of hPVOD related to the loss of function of GCN2 remain to be elucidated. The objective of this thesis is to explore the molecular and cellular mechanisms in the Gcn2-/- rat triggered by metabolic stress and in the hPVOD patient. This work establishes the essential role of GCN2 protein in the maintenance of homeostasis and protection against pulmonary inflammation during glutamine and asparagine deficiency in rats. A cellular study revealed the presence of a T cell population characterized by an increased expression of LAG3 unique to Gcn2-/- rats in basal condition. In parallel, we explored the similarities and differences in the transcriptomes of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension (iPAH) and those with hPVOD. We show that decreased inflammation is a process that dicriminates hPVOD from iPAH. In summary, this work reinforces the protective status of GCN2 against inflammation during amino acid deficiency and reveals a novel role in the regulation of the adaptive immune system under basal conditions. The differences between PVOD and PAH provide new insights to differentiate the two diseases, while the similarities help to better understand the mechanisms of hPVOD development.La maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) est une forme rare d’hypertension pulmonaire. La forme héréditaire de la maladie (MVOPh) est liée à des mutations bialléliques du gène EIF2AK4. Ces mutations conduisent à la perte de fonction de la protéine GCN2. A ce jour, les mécanismes physiopathologiques de la MVOPh liés à la perte de fonction de GCN2 sont à élucider. L’objectif de cette thèse est d’explorer les mécanismes moléculaires et cellulaires mis en place chez le rat Gcn2-/- déclenchés par un stress métabolique et chez le patient atteint de MVOPh. Ce travail établit le rôle essentiel de la protéine GCN2 dans le maintien de l’homéostasie et la protection contre l’inflammation pulmonaire lors d’une carence en glutamine et asparagine chez le rat. Une étude cellulaire a permis de mettre en évidence la présence d’une population de lymphocyte T caractérisée par une expression accrue de LAG3 unique aux rats Gcn2-/- en condition basale. En parallèle, nous avons exploré les similitudes et les différences des transcriptomes de patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique (HTAPi) et ceux souffrant de MVOPh. Nous montrons que la baisse de l’inflammation est un processus dicriminant la MVOPh de l’HTAPi. En résumé, ce travail renforce le statut protecteur de GCN2 contre l’inflammation lors d’une carence en acide aminé et révèle un nouveau rôle dans la régulation du système immunitaire adaptatif en condition basale. Les différences entre la MVOP et l’HTAP ouvrent de nouvelles perspectives permettant de différencier les deux maladies tandis que les similitudes aident à mieux comprendre les mécanismes du développement de la MVOPh