CADASIL – morphological changes and their pathomechanism

Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) is a systemic vessel disease related to mutations in the NOTCH 3 gene located on chromosome 19. Pathological process in CADASIL selectively damages to small blood vessels: mainly arterioles and small arteries, but also capillary vessels and, in relatively lesser extend, venules. Characteristic morphological features are degeneration and loss of cells in vessel wall: vascular smooth muscle cells in arteries and pericytes in capillaries, as well as intramural accumulation of extracellular domain of Notch 3 receptor and granular osmiophilic material (GOM), the latter visible only at the level of electron microscopy. Histopathological changes are the most pronounced in cerebral vessels that lead to diffuse white matter damage, recurrent lacunar ischaemic strokes and microbleeds. In spite of intensive investigations the mechanism connecting NOTCH 3 mutations with morphological changes in CADASIL is poorly understood. The paper, summarizing current data from the literature and our own investigations, is an attempt to answer for the questions concerning: 1) the pathomechanism of the observed in CADASIL histopathological changes, especially loss of vascular smooth muscle cells and contribution of anoikis phenomenon in that process, 2) the cause of so selective character of pathological process in CADASIL, and 3) the reason for that clinical symptoms of the genetically determined disease appear so late.CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy) jest uogólnioną chorobą naczyń związaną z obecnością mutacji w umiejscowionym na chromosomie 19. genie NOTCH 3. Proces patologiczny w CADASIL-u uszkadza wybiórczo małe naczynia krwionośne: głównie tętniczki i małego kalibru tętnice, ale również naczynia włosowate oraz, chociaż w stosunkowo niewielkim stopniu, małe naczynia żylne. Charakterystycznymi cechami morfologicznymi choroby są zwyrodnienie i ubytek komórek w ścianie naczyń krwionośnych – miocytów gładkich w naczyniach tętniczych i pericytów w naczyniach włosowatych – oraz gromadzenie się w ścianie naczyń zewnątrzkomórkowej domeny receptora Notch 3 i widocznych w mikroskopie elektronowym złogów gęstego osmofilnego materiału (GOM). Zmiany patologiczne są najbardziej nasilone w naczyniach mózgu i prowadzą do rozległego uszkodzenia istoty białej oraz nawracających udarów niedokrwiennych o charakterze zatokowym i mikrokrwawień. Pomimo intensywnych badań stosunkowo niewiele wiadomo na temat patomechanizmu łączącego mutacje NOTCH 3 ze zmianami morfologicznymi obecnymi w CADASIL-u. Prezentowany poniżej artykuł, będący podsumowaniem aktualnych danych z piśmiennictwa i własnych badań, stanowi próbę odpowiedzi na pytania dotyczące: 1) patomechanizmu obserwowanych w CADASIL-u zmian morfologicznych, a zwłaszcza patomechanizmu ubytku komórek mięśniówki gładkiej naczyń i roli zjawiska anoikis w tym procesie, 2) przyczyn tak selektywnego charakteru procesu patologicznego oraz 3) przyczyn występowania objawów tej genetycznie uwarunkowanej choroby dopiero w wieku dojrzałym