Hexafluoropropene : documentation of proposed values of occupational exposure limits (OELs)

Heksafluoropropen (HFP) jest bezbarwnym gazem stosowanym głównie jako monomer do produkcji fluorowych polimerów termoplastycznych, a także środka gaśniczego – heptafluoropropanu. Został zaklasyfikowany pod względem zagrożeń dla zdrowia jako substancja: działająca szkodliwe w następstwie wdychania, powodująca podrażnienie dróg oddechowych, mogąca spowodować uszkodzenie nerek w następstwie jednorazowego narażenia inhalacyjnego, a także przez długotrwałe lub powtarzane narażenie inhalacyjne. Heksafluoropropen nie ma w Polsce ustalonych normatywów higienicznych w środowisku pracy. Powodem, dla którego opracowano dokumentację i zaproponowano wartość najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS), jest informacja o produkcji heksafluoropropenu w Polsce. Substancja ta została zgłoszona (jako półprodukt) do Europejskiej Agencji ds. Chemikaliów przez rejestrującego (w rozumieniu rozporządzenia REACH) z siedzibą w Tarnowie. Nie ma wyników badań dotyczących działania toksycznego heksafluoropropenu na ludzi. U zwierząt narażanych inhalacyjnie na heksafluoropropen obserwowano przede wszystkim zmiany w nerkach: zwyrodnienie i martwicę nabłonka kanalików krętych. Przy większym stężeniu heksafluoropropenu u zwierząt obserwowano: obrzęk płuc, a także zaburzenie koordynacji i skurcze kloniczne, a ponadto zmiany względnej masy i aktywności kory nadnerczy, zmniejszenie względnej masy śledziony oraz zmiany w wątrobie. Na podstawie wyników badań biochemicznych wykazano zwiększenie ilości jonów fluorkowych i aktywności dehydrogenazy mleczanowej w moczu, a także zwiększenie stężenia kreatyniny oraz azotu mocznikowego w surowicy narażanych zwierząt. Zmiany parametrów krwi obejmowały także zmiany liczby: limfocytów, neutrofilów oraz eozynofilów. W badaniach dotyczących odległych skutków działania toksycznego, heksafluoropropen nie działał mutagennie w układach bakteryjnych ani na komórki ssaków. W testach w warunkach in vitro związek wywoływał aberracje chromosomowe w komórkach jajnika chomika chińskiego. W badaniach przeprowadzonych w warunkach in vivo na myszach zaobserwowano powstawanie mikrojąder w szpiku kostnym. Wynik ujemny uzyskano w teście na nieplanową syntezę DNA w hepatocytach szczurów oraz w teście dominujących mutacji letalnych u szczurów. Nie zaobserwowano wpływu heksafluoropropenu na rozrodczość. W dostępnym piśmiennictwie nie ma danych dotyczących działania rakotwórczego związku. Mechanizm działania toksycznego heksafluoropropenu jest związany z metabolizmem na drodze S-koniugacji z glutationem, a w szczególności z hydrolizą koniugatu. Przy udziale enzymu b-liazy dochodzi do rozkładu koniugatu i powstawania aktywnych tioli. Nefrotoksyczne działanie heksafluoropropenu jest związane z dużą aktywnością enzymów (b-liazy i N-deacetylazy), które przyczyniają się do powstawania aktywnych tioli w kanalikach nerkowych. Za podstawę do oszacowania wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) heksafluoropropenu w środowisku pracy przyjęto wyniki badania, w którym myszy i szczury narażano inhalacyjnie na związek przez trzy miesiące. Narządem krytycznym toksycznego działania heksafluoropropenu u gryzoni były nerki. Na podstawie wartość NOAEC wynoszącej 62 mg/m3 zaproponowano przyjęcie w Polsce wartości NDS dla heksafluoropropenu na poziomie 8 mg/m3. Nie ma podstaw do ustalenia wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh) oraz wartości dopuszczalnej w materiale biologicznym (DSB).Hexafluoropropene (HFP) is a colorless gas. It is used mainly as a monomer for the production of thermoplastic fluoropolymers and as an extinguishing agent - heptafluoropropane. It has been classified for health hazards as a substance that is harmful if inhaled, may cause respiratory irritation and renal damage after a single exposure and through prolonged or repeated inhalation exposure. Hexafluoropropene does not have Maximum Admissible Concentration (MAC) value in Poland. The reason for developing the documentation of proposal for MAC value was the production of hexafluoropropene in Poland. This substance was registered as an intermediate product in the European Chemicals Agency by the registrant (within the meaning of the REACH Regulation) sited in Tarnów. There is lack of information on the toxic effects of occupational exposure to hexafluoropropene in humans. Degeneration and epithelial necrosis of the tubular lobules were observed in kidneys of laboratory animal after inhalation of hexafluoropropane. In the rodents exposed at higher concentrations of hexafluoropropene, pulmonary edema, coordination disorders and clonic contractions occurred. Exposure to hexafluoropropene induced changes in relative weight and activity of adrenal cortex, decrease in relative weight of spleen and changes in liver. Biochemical studies showed an increase of the level of fluoride ions and urinary lactate dehydrogenase activity and elevated serum creatinine and urea nitrogen in the exposed animals. Changes in blood parameters (count of lymphocytes, neutrophils and eosinophils) were also observed in rodents. In studies with the long-term effects of toxicity, hexafluoropropene was not mutagenic in bacterial systems or mammalian cells. In the in vitro tests, the compound induced chromosome aberrations in Chinese hamster ovary cells. In in vivo studies in mice, the formation of micronuclei in bone marrow was observed. The negative result was obtained in the assay for unplanned DNA synthesis test in rat hepatocytes and in the dominant rat mutation assay. No effect of hexafluoropropene on fertility was observed. There is no data on carcinogenicity. The mechanism of hexafluoropropene toxicity is related to metabolism: path-way of S-conjugation with glutathione, in particular hydrolysis of the conjugate. During decomposition of the conjugate by the enzyme -lyase, active thiols appeared. Nephrotoxic activity of hexafluoropropene is associated with high levels of enzymes (β-lyases and N-deacetylases), which contribute to the formation of active thiols in renal tubules. The results of 3-month inhalation study on mice and rats were the basis for calculation of the MAC value of the hexafluoropropene. The critical organs of hexafluoropropene toxicity to rodents are kidneys. Based on the NOAEC value of 62 mg/m3 , the MAC value for hexafluoropropene at 8 mg/m3 was proposed. Neither short-term value (STEL) nor biological tolerance limit was established