Thermoresponsive membranes as controlled drug delivery systems for cancer treatment

Atualmente, o cancro é uma das doenças com maior taxa de mortalidade no mundo. As terapias convencionais, tais como a quimioterapia e radioterapia, caracterizam-se por uma falta de direcionamento para as células cancerígenas, originando efeitos secundários prejudiciais nos tecidos saudáveis circundantes ao tumor. O maior desafio atualmente tem sido o desenvolvimento de tratamentos localizados, que minimizem os danos causados nos tecidos saudáveis. As nanofibras poliméricas têm recebido muita atenção como veículos de entrega de fármaco para aplicações de tratamento de cancro, por permitirem uma terapia localizada com menor dose de fármaco. A incorporação de microgéis termossensíveis em nanofibras poliméricas permite o desenvolvimento de dispositivos multifuncionais para aplicações de libertação controlada de fármaco. O presente trabalho focou-se na produção de membranas termossensíveis para o tratamento do cancro através de entrega controlada de fármaco. Os microgéis constituídos por poli(N-isopropilacrilamida) foram produzidos por polimerização por emulsão sem tensioativo e co-polimerizados com ácido acrílico (AAc). Foram estudados os efeitos da quantidade de co-monómero (AAc), iniciador (APS), agente reticulante (MBA) e catalisador (SBS) no diâmetro hidrodinâmico e capacidade de inchamento dos microgéis. Os microgéis com 10% de AAc, 20% de APS, 15% de MBA, e 5% de SBS foram os que revelaram maior uniformidade, com um diâmetro médio de 676 ± 46 nm. As membranas poliméricas de álcool polivinílico (PVA) foram produzidas pela técnica de eletrofiação. De forma a aumentar a estabilidade das fibras em água, foram estudados dois métodos de reticulação: reticulação química com glutaraldeído e reticulação física através de tratamento por calor. Foi estudado o efeito da concentração de agente reticulante e do tempo de reticulação nas propriedades mecânicas e térmicas da membrana. Ambas as reticulações aumentaram a resistência à água das fibras de PVA e melhoraram a estabilidade térmica e propriedades mecânicas. Foram produzidas membranas de PVA com 3% em peso de doxorrubicina (DOX), um fármaco modelo. A libertação de fármaco foi estudada em meios com diferente pH (4.5, 6.5 e 7.4), a 37ºC. Os ensaios de libertação de fármaco mostraram uma maior libertação de DOX a pH= 7.4. As membranas de PVA-DOX causaram uma diminuição significativa da viabilidade das células SaOs e, por esta razão, mostram aplicabilidade para serem utilizadas em aplicações de tratamento de cancro.Currently, cancer is one of the diseases with the highest mortality rate in the world. Conventional therapies, such as chemotherapy and radiotherapy, are characterized by a lack of targeting to cancer cells, leading to harmful side effects in healthy tissues surrounding the tumor. The biggest challenge has been the development of localized treatments that minimize the damage caused to healthy tissues. Polymeric nanofibers have received a lot of attention as drug delivery vehicles for cancer treatment applications, because they allow for localized therapy with lower drug doses. Incorporating thermoresponsive microgels into polymeric nanofibers allows the development of multifunctional devices for controlled drug release. The present work focused on producing thermoresponsive composite membranes for the cancer treatment through controlled drug delivery. Poly(N-isopropyl acrylamide) microgels were produced by surfactant-free emulsion polymerization and co-polymerized with acrylic acid (AAc). The effects of the amount of comonomer (AAc), initiator (APS), crosslinking agent (MBA), and catalyst (SBS) on the hydrodynamic diameter and swelling capacity of microgels were studied. Microgels with 10% AAc, 20% APS, 15% MBA, and 5% SBS showed higher uniformity, with an average diameter of 676 ± 46 nm. Polyvinyl alcohol (PVA) polymeric membranes were produced by the electrospinning technique. To increase the stability of the fibers in water, two crosslinking methods were studied: chemical crosslinking with glutaraldehyde and physical crosslinking through heat treatment. The effect of crosslinking agent concentration and crosslinking time on the mechanical and thermal properties of the membrane was studied. Both crosslinks increased the water-resistance of the PVA fibers and improved the thermal stability and mechanical properties. PVA membranes were produced with 3 wt.% of doxorubicin (DOX), a model drug. The drug release was studied in media with different pH (4.5, 6.5, and 7.4) at 37ºC. Drug release assays showed a more significant release of DOX at pH=7.4. PVA-DOX membranes led to a significant decrease in the viability of SaOs-2 cells and for this reason, show potential to be used in cancer treatment applications