Charakterisierung stromaler Faktoren beim Mammakarzinom von BRCA1- und BRCA2- Mutationsträgerinnen im Vergleich zum sporadischen Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist ein komplexer Organismus, in dessen Tumorzellen und dem um- liegenden Stroma unzählige signifikante Interaktionen erfolgen. Diese haben einen maß- geblichen Einfluss auf den Verlauf einer Erkrankung. Vor allem die Tumor-assoziierenden Fibroblasten (TAF) des Stromas rücken zunehmend in den Fokus der onkologischen For- schung. Sie besitzen eine ausschlaggebende Rolle bei der Initiation, Invasion, Progression und Metastasierung vieler Karzinome. Die Wechselwirkungen von Tumorzellen, Stroma und TAF nehmen einen entscheidenden Einfluss auf das Therapieansprechen, dem progressionsfreien Überleben sowie dem Gesamtüberleben bei allen Karzinomerkrankungen. In der vorliegenden Arbeit konzentrierten sich die Untersuchungen auf die Detektion möglicher Differenzen bezüglich der Expression von relevanten Antigene zwischen Gewebepro- ben eines BRCA1-/BRCA2-assoziierten und denen eines sporadischen Mammakarzinoms. Diese wurden nach ihrer Stromamorphologie, der jeweiligen Antigenausprägung sowie Intensität in den TAF, Tumorzellen, sowie anderen Stromakomponenten (Lymphozyten, Endothelzellen und Makrophagen) quantifiziert. Die Untersuchungen erfolgten an Paraffinschnitten von Mammakarzinomgewebe im Rahmen einer immunhistochemischen Färbung. Die Studie umfasste 5 überexprimierte (ST6GALNAC5, GATA-3, WISP1, TGF2 sowie GALNT3) und 3 unterexprimierte (AKR1C1, AKR1C2 und KLF4) Kandidatenproteine. Insgesamt wurden 134 Gewebeproben pro Antikörperfärbung evaluiert. 65 davon gehörten zu dem Kollektiv mit einer BRCA1-/BRCA2-Mutation und 69 Proben umfassten das Vergleichskollektiv mit einem sporadischen Mammakarzinom. Die zur Detektierung und Quantifizierung verwendete immunhistochemische Färbung war die indirekte Zwei-Schritt-Methode. Der prozentuale Stromaanteil, dessen Verteilungsmuster sowie Zellreichtum und das lymphozytäre Infiltrat waren die morphologischen Charakteristika, auf deren Grundlage die mikroskopische Auswertung erfolgte. Die morphologische Auswertung ergab in beiden Kollektiven ein stromareiches Tumor- areal und hauptsächlich ein verzweigtes/baumartiges Stromaverteilungsmuster. Außer- dem erwies sich in beiden Kohorten gehäuft ein mäßiges Zellreichtum sowie ein aus- geprägtes lymphozytäres Infiltrat. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen eine Diskrepanz der Fibroblastenexpression bei 6 von 8 Antikörper zwischen dem BRCA1- /BCRA2-assoziierten und dem sporadischen Mammakarzinom. Im Gegensatz dazu lag bei 7 Antikörpern ein Unterschied in der Proteinexpression der Tumorzellen beider Kohorten vor. Die Analysen ergaben eine statistische Diskrepanz zugunsten einer Unterexpression von ST6GALNAC5 bei dem BRCA1-/BRCA2-assoziierten Mammakarzinom bezüglich der Intensität der Tumorzellen sowie der Anteil der Expression in anderen Stromakomponenten. Die GATA3-Färbung erwies in Anbetracht aller untersuchten Gesichtspunkte keinen Unterschied, wobei KLF4 und GALNT3 wiederum in allen Analysen eine Unterexpression beim BRCA1-/BRCA2-positiven Mammakarzinom aufwiesen. Eine Überexpression beim Mammakarzinom mit einer BRCA1-/BRCA2-Mutation zeigte sich lediglich in der Quantifizierung der Intensität in den Tumorzellen hinsichtlich der AKR1C1- und WISP1-Färbung. Sonst präsentierte sich bei den Antikörpern AKR1C1 und AKR1C2 in allen (außer der Expression in anderen Stromakomponeten) untersuchten Merkmalen eine signifikante Unterexpression in diesem Kollektiv. WISP1 hatte zusätzlich eine herunter- geregelte Expression in den TAF der Gruppe mit einer Mutation. So auch TGF2, das außerdem eine heruntergeregelte Intensität in den TAF und Tumorzellen des BRCA1- /BRCA2-assoziierten Mammakarzinoms zeigte. Die hier vorliegende Arbeit belegt, dass bis auf zwei Ausnahmen immer eine Unterexpression der Kandidatenproteine in dem Kollektiv mit einem BRCA1-/BRCA2-assoziierten Mammakarzinom vorlag. Es könnte ein Hinweis auf eine unterschiedliche Reaktion der immunmodulierenden Krebstherapie im Vergleich zum sporadischen Mammakarzinom sein. Es sind weitere Studien unter Einbezug des OS und DFS dringend notwendig, um einen relevanten Stellenwert dieser Unterschiede für die Prognose der beiden Kollektive machen zu können. Die Ergebnisse dieser Studie sind aufgrund des Umfanges des Patientinnenkollektivs als repräsentativ anzusehen. Eine Untersuchung in Bezug auf die jeweilige BRCA- Mutation lässt noch prägnantere Unterschiede erwarten. Die Ergebnisse unterstützen die entscheidende Rolle des Tumor-assoziierten Stromas bei der Progression, Invasion und Metastasierung. Jedoch sind noch nicht alle Fragen über deren Schlüsselrolle geklärt. Eine gezielte pharmakologische Hemmung der TAF und der Tumorzellen müsste in der Zukunft eine hohe klinische Bedeutung beigemessen werden. Dadurch könnte eine gezielte und effiziente Behandlung sowie eine Verbesserung der Prognose bei allen Krebserkrankungen erreicht werden