The influence of new histamine H3 receptors ligands on cognitive function in animals

Receptor histaminowy stanowi atrakcyjny cel molekularny w poszukiwaniu nowych leków o potencjalnie szerokim zastosowaniu. Dane literaturowe wskazują, że blokowanie zlokalizowanych presynaptycznie receptorów H3 (H3R) przez selektywnych antagonistów/odwrotnych agonistów zwiększa uwalnianie neuroprzekaźników takich jak histamina, acetylocholina czy dopamina, które biorą udział między innymi w procesach uczenia się i zapamiętywania.Celem niniejszej pracy była ocena wpływu ligandów receptora H3 oznaczonych symbolami E351, AR-14-DL, PA-18, AR-15, AR-35, WS-25, E-325 na funkcje poznawcze u zwierząt. Aktywność tych związków chemicznych oznaczano w modelach zwierzęcych zaburzeń pamięci indukowanych skopolaminą lub MK-801 z wykorzystaniem testu biernego unikania (Passive Avoidance). Ponadto oceniono wpływ tych substancji na ruchliwość spontaniczną zwierząt.W teście zaburzenia pamięci indukowanego skopolaminą istotną statystycznie aktywność farmakologiczną wykazały związki E351, AR-14-DL, PA-18 w dawce 15 mg/kg, pozostałe dawki związków były nieaktywne. Ponadto wyższe dawki E351, AR- 14-DL wydłużały czas latencji w próbie nabycia testu, co najprawdopodobniej jest skutkiem działania sedatywnego związków. Natomiast związki AR-15, AR-35, WS-25, E-325 nie wykazywały istotnej statystycznie aktywności farmakologicznej.W modelu zaburzeń pamięci indukowanym MK-801, żaden związek nie wykazał aktywności farmakologicznej, co wskazuje, że związki nie odwracają deficytu pamięci spowodowanego zaburzeniami w przekaźnictwie glutaminergicznym. Natomiast związek AR-14-DL znacznie wydłużał czas latencji w próbie nabycia w dawce 30 mg/kg, co wskazuje na jego działanie sedatywne.Dodatkowo wykonany test aktywności lokomotorycznej potwierdził efekt sedacyjny związków E351 oraz AR-14-DL. Sedacja może być spowodowana blokowaniem innych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym w tym receptorów opioidowych typu μ, k oraz receptorów sigma. Hipoteza ta wymaga jednak potwierdzenia w kolejnych badaniach planowanych dla tych związków.Wyniki badań potwierdzają, że ligandy H3R mają pozytywny wpływ na funkcje poznawcze. Ponadto wyniki otrzymane dla AR-14-DL, E351 oraz PA-18 przyczyniają się do dalszego rozwoju badań nad całą grupą ligandów H3R i stanowią cenne uzupełnienie dotychczasowej wiedzy.Histamine receptors H3 (H3R) are widely expressed in the central nervous system, making them an attractive target for a new generation of drugs in the treatment of cognitive disorders, ADHD, schizophrenia, pain and narcolepsy. Research proves that the administration of selective antagonists/inverse agonists increases the level of neurotransmitters (dopamine, norepinephrine, acetylcholine), which take a crucial role in the cognition process and learning.This study was aimed to evaluate the influence of newly synthesized H3R ligands (E351, AR-14-DL, PA-18, AR-15, AR-35, WS-25, E-325) on cognitive function. The pharmacological activity of the ligands was tested in the animal models of memory and cognitive impairments induced by scopolamine and MK-801 using the passive avoidance test (PAT). Moreover, the influence of the test compounds on spontaneous locomotor activity was tested.The compounds E351, AR-14-DL and PA-18 at the dose of 15 mg/kg showed the statistically significant pharmacological activity in the passive avoidance test, partially reversing the scopolamine-induced memory impairment. The higher dosages of E351 and AR-14-DL increased the latency time on the first day of the tests (acquisition trial), which suggests the sedative activity of the compounds. The other compounds AR-15, AR-35, WS-25, E-325, were inactive.None of the ligands was active in the MK-801-induced cognitive deficit model in the passive avoidance test. The result suggests that tested ligands cannot reverse the memory deficit associated with impairment of glutamate transmission. Furthermore, the AR-14-DL prolongs the latency time on the first day of the passive avoidance test in higher dosage, which may result from its sedative activity.The spontaneous locomotor activity test confirmed the sedative effect of the E- 351 and AR-14-DL ligands, which can be connected with the blockade of opioid (μ, k) or sigma receptors. Nevertheless, this hypothesis requires further investigation.The results of this study show that H3R ligands have a beneficial influence on cognitive functions. Furthermore, AR-14-DL, E351, and PA-18 contribute to further research development on the entire H3R ligand group and are a valuable complement to existing knowledge