Charakterystyka wielofunkcyjnych ligandów receptora histaminowego H3 za pomocą metod obliczeniowych

Od wielu lat ligandy wielofunkcyjne stanowią przedmiot zainteresowania dla naukowców. Łączenie aktywności wobec różnych celów biologicznych w jedną cząsteczkę może być bardzo korzystne. Takie ligandy można wykorzystać do odkrycia skutecznej terapii dla zaburzeń o złożonym patomechaniźmie, takich jak choroba Alzheimera czy zaburzenia ze spektrum autyzmu. Niniejsze badanie ma na celu wykorzystanie metod komputerowych do oceny, czy zaprezentowani antagoniści receptora histaminowego H3 mogą być wielofunkcyjnymi ligandami. Przeanalizowano tryby wiązania do H3R dla wszystkich 67 ligandów, wraz z 3 związkami referencyjnymi. Następnie przewidziano możliwe cele biologiczne i wybrano najczęściej powtarzające się cele, AChE i/lub D2R do dalszej analizy. Za pomocą dokowania molekularnego do AChE i D2R przeanalizowano sposoby wiązania 28 najbardziej obiecujących związków. Wykryto wiele podobieństw strukturalnych pomiędzy farmakoforem H3R, a kluczowymi elementami strukturalnymi odpowiedzialnymi za interakcje w miejscach wiążących AChE i D2R. Związki o najwyższych wynikach z dokowania zostały wybrane jako atrakcyjne obiekty do dalszych badań. Następnie obliczono deskryptory fizykochemiczne związków, wykazując, że większość związków ma właściwości lekopodobne i zdolność do penetracji przez barierę krew-mózg. Związki 43 i 71 wybrano jako ligandy wielofunkcyjne działające na H3R/AChE, a związki 35 i 73 jako ligandy ukierunkowane na H3R i D2R. Związki o tak połączonych aktywnościach można uznać za bardzo cenne w leczeniu choroby Alzheimera i zaburzeń ze spektrum autyzmu. Udowodniony wcześniej antagonizm wobec H3R oraz sposoby wiązania ligandów przedstawione w niniejszej pracy stanowią fascynujący punkt wyjścia do dalszych badań i optymalizacji tych związków.Multi-target directed ligands have been the topic of interest for scientists for several years now. Combining the activities towards various targets into one molecule can be very beneficial. Such ligands can be used for finding an effective therapy for disorders with complex pathomechanisms, such as Alzheimer’s disease or autism spectrum disorder. This study aims to use computerized methods to evaluate whether the given histamine H3 receptor antagonists can be multifunctional ligands. Binding modes to H3R for all 67 ligands, along with 3 reference compounds were analyzed. Then the possible biological targets were predicted and the most recurring targets, AChE and/or D2R, were selected for further analysis. Through molecular docking studies of AChE and D2R, binding modes of the 28 most promising compounds were analyzed. Many structural similarities were revealed between the H3R pharmacophore and key components responsible for interactions in the binding sites of AChE and D2R. The compounds with the highest docking scores have been selected as very attractive subjects for further research. Then the physicochemical descriptors of the compounds were computed, revealing that the majority of compounds had drug-like properties and the ability to penetrate the BBB. Compounds 43 and 71 were selected as dual-acting H3R/AChE ligands, and compounds 35 and 73 as ligands targeting H3R and D2R. Compounds with such combined activities can be considered very valuable for the treatment of Alzheimer’s disease and an autism spectrum disorder. The earlier proven antagonism against H3R and binding modes of the ligands presented in this study are a fascinating starting point for further research and optimization of these compounds