Design, Synthesis and Conformational Studies of Cyclic α-ABpeptoids

MasterPeptidomimetics foldamers that fold into well-defined conformations and mimic three dimensional structure of nature proteins would be attractive alternatives of native peptides due to their proteolytic resistance and structural diversity by incorporating diverse side chains. For a decade, a great deal of effort has been made to develop peptidomimetic foldamers. Among them, peptoids are a class of peptidomimetics based on N-alkylated glycines. They are more cell-permeable than native peptides and other peptidomimetics. However, peptoids are relatively flexible and generally do not form folding structures due to the lack of amide protons and backbone chirality. To address these limitations, we previously reported α-ABpeptoids (α-alkyl beta-peptoids) by introducing chiral methyl groups on carbonyl α-positions of peptoid backbones. The CD spectra of α-ABpeptoids with various side chains showed characteristic features, suggesting that they form well-defined 3 dimensional structures. As an extension of our previous work, here we present the design and synthesis of cyclic α-ABpeptoids. We developed a facile and highly efficient method for the synthesis of cyclic α-ABpeptoids with various ring sizes. Importantly, we solved the high-resolution X-ray crystal structures of cyclic α-ABpeptoids for the first time.펩티도미메틱 폴다머는 자연 상태의 단백질의 3차원 구조를 모방하는 인공적인 저중합체이다. 기존의 펩타이드보다 생체 내 분해성이 우수하고 다양한 곁가지 구조를 취함에 따라 구조적 다양성을 지니기 때문에 펩타이드의 대체 물질로 활발하게 연구되고 있다. 이러한 연구의 일환으로 다양한 종류의 펩티도미메틱 폴다머가 개발되었는데 그 중 대표적인 것이 펩토이드이다. 펩토이드는 N-치환 글라이신으로 불리기도 하며 기존의 펩타이드에서는 알파 카본에 결합되어 있던 치환기가 아마이드 결합의 질소와 결합한 형태의 구조를 뜻한다. 펩토이드는 자연 상태의 펩타이드와 다른 종류의 펩티도미메틱보다 세포 투과성이 뛰어나다. 하지만 펩토이드는 아마이드 수소와 분자 비대칭성이 존재하지 않기 때문에 상대적으로 구조가 유연하며 접힘 구조를 형성하지 않는다. 이러한 한계점을 극복하기 위해서 우리는 이전에 a-AB펩토이드를 개발한 바 있다. 이는 베타 펩토이드의 알파 카본에 카이랄 메틸기를 도입한 것이다. 다양한 곁가지를 가진 a-AB펩토이드의 CD 스펙트럼은 특정한 형태를 나타냈고 이로 미루어보아 그들이 3차원 구조를 형성함을 알 수 있었다. 이러한 선행 연구를 확장하는 측면에서 우리는 고리형 a-AB펩토이드를 디자인하고 합성하였다. 다양한 고리 크기를 가진 고리형 a-AB 펩토이드를 손쉽고 효율적으로 합성하였고 처음으로 a-AB펩토이드의 고해상도 X-ray 크리스탈 구조를 푸는 데에 성공하였다. 밝혀낸 구조를 기반으로 하여 a-AB펩토이드는 바이오 및 소재 분야에서 다양하게 활용될 것이라 기대하는 바이다