Development and applications of models of protein evolution

Diversas proteínas de patógenos se utilizan con frecuencia como dianas de terapias. Sin embargo, estas proteínas evolucionan para obtener mutaciones de resistencia a dichas terapias. Por tanto, considerar la evolución de las proteínas podría proporcionar pistas para diseñar medicamentos para los cuales la resistencia es mucho más difícil de alcanzar. En esta línea es fundamental desarrollar modelos realistas de evolución de proteínas. Tradicionalmente, la mayoría de las inferencias evolutivas a partir de datos de proteínas están basadas en modelos empíricos de evolución que asumen que los sitios proteicos evolucionan independientemente uno del otro y bajo el mismo proceso de sustitución. Sin embargo, es sabido que las propiedades estructurales de un sitio proteico afectan a su propia evolución. En esta tesis doctoral pretendemos cuantificar el error de la aplicación de los tradicionales modelos empíricos de evolución de proteínas a través de simulaciones computacionales. Asimismo, desarrollaremos nuevos modelos de evolución de proteínas que sean proteína-específico con selección sobre función y estabilidad de plegamiento observados en dicha proteína. En una etapa final exploraremos cómo la consideración de mutaciones de resistencia previamente modeladas puede mejorar el diseño de fármacos, mediante la combinación de evolución de proteínas con técnicas de modelado por homología y acoplamiento proteína-inhibidor.Diversas proteínas patóxenas úsanse frecuentemente como dianas de terapias. Non obstante, estas proteínas evolucionan para obter mutacións de resistencia a estas terapias. Polo tanto, considerar a evolución das proteínas podería proporcionar pistas para deseñar medicamentos para os que a resistencia sería moito máis difícil de alcanzar. Nesta liña, é fundamental desenvolver modelos realistas de evolución proteica. Tradicionalmente, a maioría das inferencias evolutivas a partir de datos de proteínas baséanse en modelos empíricos de evolución que asumen que os sitios proteicos evolucionan independentemente entre si e baixo o mesmo proceso de substitución. Non obstante, sábese que as propiedades estruturais dun sitio proteico afectan a súa propia evolución. Nesta tese de doutoramento pretendemos cuantificar o erro da aplicación dos modelos empíricos tradicionais de evolución de proteínas a través de simulacións computacionais. Do mesmo xeito, desenvolveremos novos modelos de evolución de proteínas que sexan proteína-específicas, con selección sobre función e estabilidade observadas na proteína. Nunha etapa final exploraremos como a consideración de mutacións de resistencia previamente modeladas pode mellorar o deseño de fármacos, mediante a combinación de evolución de proteínas con técnicas de modelo por homoloxía e acoplamento proteína-inhibidor.Diverse proteins from pathogens are frequently used as drug targets. However, these proteins evolve achieving drug resistance mutations. Accounting for protein evolution could provide clues to design drugs for which resistance is much more difficult to reach. It is, therefore, fundamental to develop realistic substitution models of protein evolution. In this concern, most evolutionary inferences from protein data are traditionally based on empirical substitution models of evolution that assume that protein sites evolve independently of each other and under the same substitution process. However, it is well known that the structural properties of a protein site affect its evolution. In this PhD thesis we aim to quantify the error from applying traditional empirical substitution models of protein evolution through computer simulations. Next, we will develop novel protein and site-specific substitution models of evolution with selection on the observed protein function and folding stability. In a final step we will explore how accounting for previously modeled resistance mutations can improve the design of drugs, this is by combining protein evolution with homology modeling and docking approaches