Entendiendo a Quiralidad para el diseño de Sistemas Quirópticos a medida : Síntesis de Macrociclos Alénicose Espiránicos

1. Quiralidad: estructuras y respuestas quiroópticas La naturaleza ha sido desde el comienzo del desarrollo científico una fuente de inspiración en la creación de nuevas estructuras funcionales y en la resolución de problemas humanos y la mejora de la calidad de vida. La quiralidad está presente en la naturaleza a diferentes niveles de jerarquía estructural; desde la escala molecular y supramolecular, a la escala macroscópica. Esta observación de cómo la quiralidad es explotada por los seres vivos para la construcción de estructuras secundarias y terciarias, como la α-hélice de las proteínas o la doble hélice quiral del ADN, con el objetivo de llevar a cabo complejas funciones biológicas, ha despertado el interés de los investigadores por el desarrollo de nuevas estructuras quirales. El desarrollo de estructuras sintéticas quirales parte, a nivel molecular, de la introducción de ciertos elementos de ‘asimetría’ en las moléculas, como centros, ejes o planos de quiralidad y el resultado es la obtención de estructuras que no son superponibles con sus respectivas imágenes especulares. Más allá de la peculiaridad estructural originada por esta propiedad, las consecuencias de la quiralidad en las propiedades químicas son ineludibles. Dos enantiómeros son indistinguibles en el plano, y sus propiedades físicas son principalmente idénticas. Sin embargo, el hecho de que presenten distribuciones espaciales opuestas de sus átomos es suficiente para hacer que sus propiedades sean diferentes, incluso opuestas, cuando interaccionan con un medio quiral. Este fenómeno está muy presente en la actividad biológica , , de un gran número de fármacos debido a la importante cantidad de sustancias quirales que regulan el metabolismo. De aquí la importancia de poder distinguir entre enantiómeros y ser capaces de llevar a cabo síntesis enantioselectivas. A parte del impacto en el mundo biológico; la quiralidad también puede ser explotada en otras áreas como en materiales. Por ejemplo, la interacción de compuestos quirales con la luz se ha aprovechado para la construcción de motores moleculares alimentados por luz o en el desarrollo de sensores más potentes y específicos. , , El creciente interés en las posibilidades que ofrecen los sistemas quirales para aplicaciones tan diversas hace esencial el entendimiento de las respuestas quiroópticas y el desarrollo de nuevas metodologías que permitan su estudio. Derivadas de la particular interacción de las moléculas quirales con la luz, se han desarrollado diversas metodologías ópticas para caracterizar enantiómeros de acuerdo a su configuración absoluta (AC). El dicroismo circular electrónico (ECD) es una de las espectroscopías quiroópticas más utilizadas y que más se ha empleado en el desarrollo de metodologías empíricas para determinar ACs. Se ha utilizado, por ejemplo, con la ‘octant rule’ para la caracterización de cetonas saturadas y aldehídos; o con el ‘exciton chirality method’, que se puede aplicar a un gran número de compuestos. Sin embargo, a pesar de poder ser aplicado en muchos casos, estos métodos quirópticos basados en ECD no pueden considerarse de aplicación general; ya que los requerimientos para que su aplicación a un sistema en concreto sea exitosa limitan su uso a un pequeño porcentaje de los sistemas quirales existentes. Se pueden aplicar fácilmente a sistemas formados por dos cromóforos bien definidos que presenten absorciones de UV-vis que permitan la aparición de efectos Cotton en el espectro de ECD. Por otra parte, si el sistema está formado por tres o más pares de cromóforos que interaccionan entre ellos, el espectro de ECD puede complicarse debido al solapamiento de las señales. En estos casos, resulta conveniente la comparación entre resultados experimentales y ab initio. 2. Objetivos La idea de encontrar nuevas estructuras con capacidad de reconocimiento molecular y respuestas quiroópticas intensas ha supuesto una parte importante del trabajo de nuestro grupo de investigación durante los últimos años. Los avances en la síntesis de ciclofanos aleno-acetilénicos, han impulsado al desarrollo de nuevos macrociclos quirales con el objetivo de optimizar la relación entre estructura y respuesta quiroóptica permitiendo explotar el potencial de este tipo de compuestos en reconocimiento molecular. En esta tesis, se presentan los últimos pasos en el desarrollo de macrociclos aleno-acetilénicos conformacionalmente estables. Esta parte del trabajo representa la optimización de las estructuras alenofánicas en busca de la maximización de sus respuestas quiroópticas intrínsecas. Debido a los problemas de fotoisomerización que presentan dietinilallenos (DEA), su uso como bloques estructurales implica ciertos inconvenientes. El uso de espaciadores aromáticos está limitado a aquellos que no presenten carácter ‘electro-donante’ e, incluso con esta precaución, es necesario tener en cuenta al tensión de anillo; la cual puede contribuir también a impulsar procesos de isomerización. En la segunda parte de esta tesis, se presenta el cambio de DEA por espirobifluoreno (DES) como bloque estructural para el desarrollo de nuevas estructuras quirales que conserven las propiedades quiroópticas de los análogos alénicos. Por otra parte, para el diseño de nuevas estructuras con intensa actividad quiroóptica, por ejemplo, señales de dicroísmo circular electrónico (ECD) intensas, es esencial disponer de capacidad de predicción. Simular correctamente un espectro de ECD es importante para evitar fracasos sintéticos que requieren importantes inversiones tanto de tiempo como materiales. De este planteamiento surgió la idea de desarrollar un nuevo método teórico que ayude al diseño de nuevas estructuras quirales con respuestas quiroópticas optimizadas sin necesidad de recurrir a cálculos computacionales costosos. En última parte de esta tesis, se presenta un método para analizar y comparar sistemas quirales de diferentes simetrías con el objetivo de facilitar el diseño de nuevos sistemas quirópticos funcionales.3. Pyridoallenophanes and Bipyridoallenophanes Los alenofanos son buenos candidatos para el desarollo de nuevos macrociclos quirales conformacionalmente estables gracias a la presencia de los alenos, que aportan quiralidad y rigidez a la estructura. La evolución de este tipo de estructuras en nuestro grupo de investigación empezó por la síntesis de los [74]-alefanos, donde cuatro unidades aromáticas se unían a través de siete unidades de carbono pertenecientes al dietinil aleno (DEA) utilizado como bloque estructural quiral. A continuación se desarrolló el primer [142]-alenofano a través de una ruta sintética mucho más directa y que al contener sólo dos espaciadores, en este caso piridina, entre las unidades de DEA, presentaba un espacio conformacional reducido y mejoraban la estabilidad conformacional. Después, las posiciones de unión del espaciador aromático al macrociclo se cambiaron de para a meta dando lugar a (P4/M4)-DEA4py. La obtención de (P4/M4)-DEA4py supuso una mejora en la estabilidad conformacional del anillo y facilitaba el estudio de sus propiedades quiroópticas al impedir la libre rotación del espaciador aromático en torno al borde del macrociclo. Figure 7.1. Evolution of the alleno-acetylenic macrocycles during the last years. Grey balls represent aromatic spacers. Para poner a prueba la capacidad de reconocimiento molecular de (M4)-DEA4py se decidió intentar formar un complejo con un compuesto diiodado que se esperaba que formase dos enlaces de halógeno con los átomos de nitrógeno de las unidades de piridina que se orientan hacia el interior del anillo. Tras explorar como encajaban varios fluoroalcanos diiodados de distinta longitud en la cavidad del anillo, se decidió llevar a cabo el experimento de complejación con el diiodo-perfluorobutano. Para estudiar la posible formación del complejo de inclusión I2(CF2)4@ (M4)-DEA4py se llevó a cabo una valoración de (M4)-DEA4py en benceno deuterado con 30, 60, 90 y 120 equivalentes de C4F8I2. Los espectros de RMN-1H mostraron cambios en los desplazamientos químicos de los protones de la piridina al incrementar la concentración de C4F8I2 apuntando a la formación del complejo de inclusión. La presencia del complejo pudo ser confirmada por rayos-X. Es importante mencionar que el huésped presentó una disposición quiral dentro del macrociclo con un ángulo de torsión de 160 º en vez de la disposición lineal que resulta más estable cuando se encuentra libre (180 º). El desplazamiento de la señal del nitrógeno en un experimento de HMBC 1H-15N (11.7ppm), dio como resultado una constate de asociación de 4.2 ± 0.2 M4.2 ± 0.2 M para la formación de este complejo bidentado. Este experimento fue el primer informe sobre el uso de macrociclos aleno-acetilénicos conformacionalmente estables como anfitriones moleculares mediante la ocurrencia de interaciones de tipo enlace de halógeno que llevó al llenado específico de los canales moleculares del cristal de (M4)-DEA4py. Síntesis de (P2)-DEA2py Con el objetivo de incrementar el confinamiento del espacio conformacional para obtener un macrociclo que presentase sólo una conformación, se decidió sintetizar un macrociclo análogo a (P4/M4)-DEA4py pero conteniendo la mitad de unidades quirales y un solo espaciador aromático. La síntesis de (P2)-DEA2py empieza, como su análogo dimérico (P4)-DEA4py, con una reacción de acomplamiento cruzado de Sonogashira desde la 2,6-dibromopiridine 1 con (P)-DEA enantiopuro catalizada por [Pd(Cl2(PPh3)2] y CuI en tolueno con TMEDA a 110 ºC. 2,2 equivalentes de (P)-DEA dieron el heterotrímero (P2)-HTpy-OH en un 82 % de rendimiento. A continuación, (P2)-HTpy-OH fue refluido con un exceso de NaOH en tolueno dando el heterotrímero desprotegido correspondiente (P2)-HTpy-H con rendimiento cuantitativo. Para llevar a cabo el cierre de (P2)-HTpy-H obteniendo el nuevo macrociclo (P2)-DEA2py, se propuso repetir las condiciones de la macrociclación utilizadas para obtener (P4)-DEA4py pero incrementando la temperatura. El objetivo era superar la barrera energética que supone la tensión del anillo más pequeño (P2)-HTpy-H en comparación con el dímero (P4)-DEA4py. La factibilidad de este proceso se comprobó a través de la reacción isodésmica para el cierre de (P2)-HTpy-H obteniendo un valor de 12.3 kcal/mol. Dado que durante la síntesis de (P4)-DEA4py a temperatura ambiente (aprox. 25 ºC) se habían observado trazas de (P2)-DEA2py se decidió probar la reacción en primer lugar a 60 ºC. La macrociclación se llevó a cabo a través de un homoacoplamiento acetilénico usando CuCl/CuCl2 como catalizador y piridina como disolvente. A esta temperatura, la relación entre los productos intra- e intermolecular fue 1:1.6. Con el fin de incrementar la proporción de (P)-DEA2py, se repitió la reacción a 100 ⁰C. En este caso la relación entre (P)-DEA2py y (P)-DEA4py incrementó a 1:0.4; aunque el rendimiento fue bajo. La macrociclación fue también probada a reflujo; sin embargo, bajo estas duras condiciones de reacción, el medio de reacción adquiriá una textura espesa que impidió el estudio del proceso. Cuando se midió el espectro de dicroísmo circular de (P2)-DEA2py, se encontró que, a pesar de haber reducido el número de unidades quirales a la mitad, la respuesta quiroóptica era muy intensa. El nuevo macrociclo presentó un valor de g-factor de casi el doble que el de su análogo dimérico (0.011 y 0.006 respectivamente). Esto evidenció la estrecha relación entre la estabilidad conformacional y la intensidad de la respuesta quiroóptica. Sin embargo, (P2)-DEA2py resultó ser poco estable respecto a la isomerización tanto fotoquímica como termodinámica. Se pudo comprobar como el CD del compuesto quiral ser reducía hasta incluso desaparecer tanto cuando se exponía a la luz solar como con el paso del tiempo. A través de un studio teórico se obtuvo que la isomerización M-P de un fragmento de aleno en (P2)-DEA2py requería una energía de 27.5 kcal·mol^(-1). Además, se exploró la activación energética necesaria para promover el proceso de isomerización fotoquímicamente y se observó una barrera similar; por lo tanto, se concluyó que el compuesto no era suficientemente estable como para ser empleado como sensor molecular. Síntesis de (P2)-DEA2bpy Con el objetivo de reducir la tensión de anillo de (P2)-DEA2py obteniendo un compuesto con la misma estabilidad conformacional y, por lo tanto, intensidad en la respuesta quiroóptica, se decidió cambiar el espaciador por una 2,2’-bipiridina. El proceso de síntesis se llevó a cabo de forma análoga que para (P2)-DEA2py y sorprendentemente cuando se probó la reacción de macrociclación a temperatura ambiente sólo se obtuvo el producto intramolecular (P2)-DEA2bpy, además con un rendimiento cuantitativo. Tras comprobar que la respuesta quiroóptica de (P2)-DEA2bpy seguía siendo intensa (g-factor 0.007) se procedió al estudio de sus propiedades. Para poner a prueba su capacidad como sensor de pH, se decidió llevar a cabo una serie de valoraciones del macrociclo con TFA y posteriormente con TfOH en distintos disolventes. Los resultados mostraron cómo las señales tanto de ECD como de UV variaban paulatinamente con las adiciones de ácido y volvían a sus valores originales cuando los ácidos eran neutralizados con Et3N. Este comportamiento apuntó al nuevo macrociclo como un potencial sensor de pH. Por otra parte, los experimentos de valoración permitieron llevar a cabo un profundo estudio de los procesos que tenían lugar durante la adición de ácido. Se observó como a pesar de estar la bipiridina de (P2)-DEA2bpy en conformación syn, el macrociclo llegaba a captar dos protones. Cabe mencionar que la estructura de rayos-X de (P2)-DEA2bpy presentaba cada molécula unida a dos moléculas de CHCl3 que se situaban por encima y por debajo del anillo aromático a través de dos enlaces de hidrógeno. Además del comportamiento frente al pH, se llevó a cabo una valoración preliminar con un complejo de cobre, a fin de testar la capacidad de complejación de (P2)-DEA2bpy con metales, lo cual abriría las puertas a la aplicación del compuesto en campos tan interesantes como la catálisis. El compuesto de cobre que se utilizó en la valoración fue [Cu(CH3CN)4]BF4, ya que, además de su labilidad, la disposición torcida de los nitrógenos de la bipiridina en el interior del macrociclo encajaban con la disposición tetraédrica de dos de los ligandos de este complejo de cobre. Las señales de RMN de protón dieron claras muestras de la formación del complejo durante la valoración al aparecer un segundo set de señales que incrementaba en intensidad respecto a las originales de (P2)-DEA2bpy con la adición de [Cu(CH3CN)4]BF4. La formación del complejo se corroboró a través de espectrometría de masas, donde pudo observarse una señal correspondiente a una molécula de (P2)-DEA2bpy unida a un átomo de cobre y dos moléculas de HCCA procedentes de la matriz utilizada para llevar a cabo el experimento de masas. 7.3. Espiranos para la Construcción de Estructuras Quirales La utilización de un bloque structural espiránico para el desarrollo de nuevas estructuras quirales ofrece importantes ventajas respecto a su predecesor DEA, ya que al proporcionar quiralidad axial a través de un carbono cuaternario, no presentan problemas de estabilidad originadas por la presencia del enlace cumulénico ni posibilidad de isomerización a través de una planarización del carbono cuaternario. De entre las diferentes estructuras espiránicas conocidas, se decidió tomar como motivo quiral un espirobifluoreno, en concreto el 9,9’-dietinil-2,2’-espirobifluoreno (DES). Este tipo de estructura con dos sistemas π-conjugados distribuidos perpendicularmente en el espacio presenta gran estabilidad térmica y conformacional además de interesantes propiedades de fluorescencia. Prueba de ello son las numerosas publicaciones a cerca de su aplicación en electrónica molecular y meteriales optoeléctrónicos. Tras un estudio teórico que confirmó que la intensidad de las respuestas quiroópticas de macrociclos espiránicos análogos a los aleno-actilénicos previamente estudiados, donde los DEA son sustituidos por DES, permanece intensa, se procedió a la síntesis. Se decidó sintetizar dos macrociclos de distintos tamaños con el objetivo de estudiar la relación entre su estructura y su respuesta quiroóptica y confirmar el estudio teórico. Por un lado se sintetizó un macrociclo formado por cuatro unidades de DES que se esperaba presentase estabilidad conformación, pero manteniendo una ligera flexibilidad debido al considerable tamaño que fuese útil a la hora de desarrollar derivados funcionalizados orientados a aplicaciones reales. Por otro lado, se decidió poner a prueba la estabilidad del nuevo bloque estructural colocándolo la estructura cíclica más tensionada posible, que se esperaba fuese la formada por solamente dos unidades de DES. La estrategia sintética que se planteó estaba basada en la experiencia que se había obtenido previamente con los alenofanos. Se trata de aprovechar el mismo precursor sintético para formar dos macrociclos de distintos tamaños, uno dímero del otro, mediante la modificación de las condiciones de macrociclación. En primer lugar se sintetizó el dímero del bloque estructural DES mediante el acoplamiento de dos unidades del mismo obteniendo el precursor para las ciclaciones intra- e interoleculares que proporcionarían DES2 y DES4, respectivamente. La reacción de macrociclación se llevó a cabo bajo condiciones de pseudo-alta dilución para evitar problemas de polimerización, como es habitual en nuestro grupo de investigación. Se utilizaron las condiciones de Brelow mediantes la adición de una disolución del precursor (P2/M2)-DES2 a una suspension de CuCl y CuCl2 en piridina a 25 ºC. El procedimiento se llevó a cabo a temperatura ambiente (25 ºC) obteniéndose dos productos que fueron aislados caracterizados como (P2/M2)-DES2 y (P4/M4)-DES4. Aunque la cantidad limitada de precursor impidió optimizar completamente las condidiones de reacción para poder obtener ambos productos por separado, se pudo comprobar como la temperature afectaba al proceso de ciclación desplazando la relación de productos hacia el intramolecular cuando se subía la temperatura y hacia el intermolecular al bajarla. Cuando se midió el espectro de CD de (P4/M4)-DES4, se encontró que había cierta discordancia con el calculado. (P4/M4)-DES4 presentaba un espectro más complicado de lo que se esperaba para un compuesto tan simétrico que se había predicho presentar principalmente dos efectos Cotton de distinto signo. Con el fin de elucidar el origen de esta discordancia, se decidió llevar a cabo un estudio de la flexibilidad de macrociclo para comprobar hasta donde llegaba la esperada ligera flexibilidad del compuesto y si ésta era el origen del inesperado espectro de CD. Tras estudiar la superficie de energía potencial (PES) se encontró que la PES era prácticamente plana desde valores del ángulo diedro formado por los cuatro carbonos espiránicos de 40 a -40 º. Además, se llevaron a cabo simulaciones de dinámica molecular que mostraron como el macrociclo se dobla a través de un eje imaginario que une a dos carbonos espiránicos opuestos haciendo subir y bajar a los dos restantes como dos péndulos opuestos oscilando. Este tipo de movimiento coordinado entre las esquinas del macrociclo resulta en una prevalecencia de conformaciones dobladas que son en realidad más elevadas en energía que la conformación más plana (a excepción del mínimo global que presenta un ángulo diedro de 27 º y cuya conformación también es prevaleciente) que suman en un espectro de CD más complicado de lo esperado inicialmente. Estos resultados confirman el inesperado grado de flexibilidad de (P4/M4)-DES4 que surge de un curioso movimiento armónico. Además, la falta de contorsiones geométicas implicando rotaciones de enlace de 360 º refuerza la estabilidad conformacional del macrociclo posicionándolo como un macrociclo conformacionalmente estable flexible (FSPM) y corrobora el valor de g-factor observado experimentalmente que es como se esperaba alto y abre las puertas a nuevas aplicaciones quiroópticas. En el caso de (P2/M2)-DES2, la buena concordancia entre el espectro de CD calculado y el experimental confirmó la rigidez de la estructura con forma de doble hélice quiral como mostraban estudios teóricos realizados previamente con el fin de comprobar la factibilidad del cierre intramolecular. La gran torsión que da forma de doble hélice a este macrociclo formado por sólo dos unidades de DES, hace que los dos bifluorenos unidos a través de un butadiino presenten una torsión relativa de aproximadamente un tercio de vuelta, como una especie de twistaceno. Por otro lado, la intensidad del espectro de CD permaneció intensa a pesar la reducción del número de unidades quirales respecto al dímero (P4/M4)-DES4. (P2/M2)-DES2 constituye una nueva estructura con forma de doble hélice con alta estabilidad frente a la isomerización y con una respuesta quiroóptica intensa. Además, la unidad espiránica puede ser fácilmente funcionalizada para dar lugar a sistemas extensos o incluso a sistemas supramoleculares, lo que abre la puerta al uso de derivados de DES en el desarrollo de nuevas estructuras quirales helicoidales. 4. Método Quiróptico de Simetría (SCM) Dada la necesidad de predecir las respuestas quiroópticas con el fin de diseñar nuevos sistemas funcionales o indentificar y estudiar otros ya existentes, se consider la posibilidad de desarrollar una metodología alternativa a los costosos cálculos computacionales para la predicción quiroóptica de sistemas grandes. Los fundamentos del método propuesto son que la respuesta quiroóptica de un Sistema resulta de la contribución de cada cromóforo interaccionando cooperativamente con los otros de acuerdo a s