Schwangerschaftsbezogene Veränderungen des NK-Zell-Phänotyps bei Multipler Sklerose

Die Schwangerschaft geht mit einer tiefgreifenden Modulation des maternalen Immunsystems einher, welche bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen eine verminderte Krankheitsaktivität bedingt. Im Kontext der Multiplen Sklerose (MS) führt die Schwangerschaft zu einer Reduktion der Schubrate um 70-80 % im dritten Trimester, gefolgt von einem Anstieg der MS-Aktivität in den ersten sechs postpartalen Monaten. Während dieser protektive Effekt der Schwangerschaft auf die MS-Krankheitsaktivität in zahlreichen Studien belegt wurde, sind die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen kaum verstanden. Die natürlichen Killerzellen (NK) könnten hier von Bedeutung sein, so wurde eine erhöhte CD56bright NK-Zell-Frequenz im dritten Trimester der Schwangerschaft bei MS berichtet. Aufgrund ihrer immunregulatorischen Kapazität wird die protektive Rolle der CD56bright NK-Zellen in der MS-Pathogenese diskutiert. Mit Blick auf die Expansion der CD56bright NK-Zellen in der Schwangerschaft bei MS fehlen jedoch weitere Studien, die diese Beobachtung verifizieren und darüber hinaus detaillierte Informationen dazu liefern, wie NK-Zellen zur Protektion vor Autoimmunität während der Schwangerschaft beitragen könnten. Mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie zeigt die vorliegende Monografie erstmals im Detail, dass NK-Zellen im Verlauf der Schwangerschaft bei MS einen regulatorischen Phänotyp annehmen. Übereinstimmend mit der bisherigen Literatur wiesen die acht längsschnittlich beobachteten MS-Patientinnen einen signifikanten Anstieg der CD56bright NK-Zell-Frequenz im dritten Trimester der Schwangerschaft auf, gefolgt von einer Reduktion in den ersten drei postpartalen Monaten. Die CD56dim NK-Zellen folgten entsprechend einem inversen Muster. In der vertiefenden Charakterisierung des NK-Zell-Phänotyps fand sich während der späten Schwangerschaft eine erhöhte Expression von NK-Zell-Rezeptoren, die für Zellaktivierung und Zytotoxizität relevant sind, wie etwa die Hochregulierung von NKp46 und NKG2A auf CD56bright und CD56dim NK-Zellen. Mit Hilfe der Algorithmen-basierten Analyse gelang die Identifikation einer CD56bright Subpopulation mit CD16+ NKG2Dhigh NKp46high NKG2Ahigh Phänotyp, die das vorherrschende CD56bright Subset während der Schwangerschaft bildete und in der postpartalen Phase wiederum abnahm. Zusätzlich wiesen die MRT-Aufnahmen in der gleichen Kohorte auf eine postpartale Zunahme der entzündlichen MS-Aktivität, die zeitlich mit der Reduktion der CD56bright NK-Zellen zusammenfiel. Insgesamt deuten die Daten der vorliegenden Arbeit darauf hin, dass die Schwangerschaft bei MS eine Expansion von regulatorischen CD56bright NK-Zellen induziert, die über eine erhöhte Expression verschiedener aktivierender und inhibierender Rezeptoren verfügen. Obwohl die explorativen Ergebnisse dieser Arbeit vorerst in größeren Studien bestätigt werden müssen, wäre denkbar, dass der hier beobachtete Phänotyp eine gesteigerte regulatorische NK-Zell-Aktivität begünstigt und somit z.B. über die Suppression autoreaktiver T-Zellen zur Reduktion der autoimmunen Aktivität während der Schwangerschaft beträgt.Pregnancy induces a profound modulation of the maternal immune system resulting in a substantially diminished activity of many autoimmune diseases. In multiple sclerosis (MS), relapse rate decreases by 70-80% in the third trimester in comparison to pre-pregnancy followed by an increase in the first 6 months postpartum. Whereas the clinical impact of pregnancy on MS disease activity has been consistently observed over the past decades, the biological mechanisms driving these effects remain incompletely understood. CD56bright natural killer (NK) cells have been reported to exhibit elevated frequencies during the third trimester of pregnancy in MS. Due to their immunoregulatory capacity that seems to be impaired in MS and re-established through disease-modifying drugs, CD56bright NK cells are considered to exert a protective role in MS pathogenesis. With regard to pregnancy in MS, however, the expansion of CD56bright NK cells has not been replicated yet, nor do detailed information on NK cell phenotype exist that could explain how NK cells contribute to protection from autoimmunity during pregnancy. Utilising multicolour flow cytometry, the present thesis demonstrates for the first time in detail that NK cells shift toward a regulatory phenotype over the course of pregnancy in MS. Longitudinal observation of 8 MS patients indicated a significant increase of CD56bright NK cell frequency in the third trimester compared to first trimester followed by a sustained decrease by 3 months postpartum, thus, replicating previous findings in the literature. Accordantly, CD56dim NK cells followed an inverse pattern. In-depth phenotyping in the same cohort revealed an enhanced expression of NK cell receptors relevant for cell activation and cytotoxicity during late pregnancy, e.g., NKp46 and NKG2A on both CD56bright and CD56dim NK cells. Within the CD56bright population, machine learning algorithms identified a CD16+ NKG2Dhigh NKp46high NKG2Ahigh cluster that represented the dominant CD56bright subset in late-pregnancy and decreased postpartum. Additionally, MRI data on T2 lesion volume showed a postpartum increase in brain inflammation occurring simultaneously to the reduction of CD56bright NK cells. Together, the data presented here indicate that pregnancy in MS promotes an expansion of regulatory CD56bright NK cells with elevated levels of activating and inhibitory receptors. Although findings need to be confirmed in larger studies, this pregnancy-associated phenotype might enhance the immunoregulatory capacity of NK cells, e.g., their potential to suppress autoreactive T cells or to shape dendritic cells, thus, contributing to the protective effect of pregnancy on human autoimmunity