Study of PDE-ODE Glioblastoma model with nonlinear diffusion and chemotaxis

This thesis is dedicated to modeling and analyzing mathematically the development of Glioblastoma. Thanks to considering the vasculature as an additional variable, it is possible to obtain more realistic mathematical models from the biological point of view and, in addition, to introduce the possibility of different types of tumor cell movement such as non-linear diffusion or chemotaxis related to the vasculature. In the Introduction (Chapter 1), we present the problem that we will studied in this thesis. We begin explaining the biological characteristics of Glioblastoma and we mention some studies made with real data and using mathematical models. Later, we design a general PDE-ODE model with nonlinear diffusion and chemotaxis detailing the modeling of the Glioblastoma effects. In addition, we present three models obtained from the general model, which we study in the different Chapters, with their main results. Finally, we will discuss the differences between the nonlinear diffusion and chemotaxis models and show some open problems. In Chapter 2, we study the PDE-ODE system with linear diffusion (and without chemotaxis) obtained as a simplification of the general Glioblastoma model introduced in Chapter 1. Mainly, we prove the existence and uniqueness of the global classical solution in time using a fixed point argument. Furthermore, we show some long-term behaviour results of the solution depending on some conditions in the parameters which appear in the model. In Chapter 3, we analyse a PDE-ODE model derived form the general one, which includes a nonlinear anisotropic diffusion term with a diffusion rate that increases relative to the vasculature and without chemotaxis. First, we prove the existence of global strong-weak solutions in time using a regularization technique through artificial diffusion in the ODE system and a fixed point argument. Furthermore, the long-term behaviour results of the critical points are given under some constraints on the parameters. Finally, we design a completely discrete finite element numerical scheme for the model that preserves the point and energy estimates of the continuous problem. In Chapter 4, we prove through numerical simulations that the model considered in Chapter 3 captures different types of tumor growth by suitably changing the parameters of the model. First, we make a dimensionless study in order to reduce the number of parameters. Later, we detect the main parameters that determine the different widths of the ring formed by proliferative and necrotic cells and the different regular/irregular behaviour of the tumor surface; aspects that define in many cases the aggressiveness of tumor. In Chapter 5, we consider the third PDE-ODE model obtained from the general one presented Chapter 1, including a chemotaxis term directed to vasculature and linear diffusion. First, we obtain some a priori estimates for the (possible) solutions of the model. In particular, under some constraints on the parameters, we obtain that the system can not produce blow-up in finite time. Next, we design a totally discrete finite element scheme for the model that preserves some point estimates of the continuous problem. Finally, in Chapter 6, we make a similar study to the Chapter 4, although now the model used is the one that includes the chemotaxis term.Esta tesis está dedicada a modelar y analizar matemáticamente el desarrollo del Glioblastoma. Gracias a considerar la vasculatura como una variable adicional, es posible obtener modelos matemáticos más realistas desde el punto de vista biológico y, además, introducir la posibilidad de diferentes tipos de movimiento de las células tumorales como la difusión no lineal o la quimiotaxis relacionadas con la vasculatura. En la Introducci´on (Capítulo 1), presentamos el problema que se estudiará a lo largo de la tesis. Comenzaremos explicando las características biológicas del Glioblastoma y mencionaremos algunos estudios realizados a trav´es de datos reales y usando modelos matemáticos. Posteriormente, diseñaremos un modelo general PDE-ODE con difusión no lineal y quimiotaxis detallando en la modelización, los efectos del Glioblastoma. Además, presentaremos tres modelos obtenidos a partir del modelo general, que estudiaremos en los diferentes Capítulos, con sus principales resultados. Por último, comentaremos las diferencias entre los modelos con difusiión no lineal y con quimiotaxis y mostraremos algunos problemas abiertos. En el Capítulo 2, estudiamos el sistema PDE-ODE con difusión lineal (y sin quimiotaxis) obtenido como una simplificación del modelo general de Glioblastoma introducido en el Capítulo 1. Principalmente, probamos la existencia y unicidad de la solución clásica global en el tiempo utilizando un argumento de punto fijo. Además, mostramos algunos resultados de comportamiento a largo plazo de la solución dependiendo de algunas condiciones sobre los par´ametros que aparecen en el modelo. En el Cap´ıtulo 3, analizamos un modelo PDE-ODE obtenido del general, que incluye un término de difusi´on anisotr´opica no lineal con una velocidad de difusión que aumenta con respecto a la vasculatura y no presenta quimiotaxis. Primero, probamos la existencia de soluciones débiles-fuertes globales en el tiempo utilizando una técnica de regularización a través de una difusión artificial en el sistema ODE y un argumento de punto fijo. Además, los resultados de comportamiento a largo plazo de los puntos críticos se dan bajo algunas restricciones en los parámetros. Finalmente, diseñamos un esquema numérico completamente discreto de elementos finitos para el modelo que conserva las estimaciones puntuales y de energía del problema continuo. En el Capítulo 4, probamos mediante simulaciones num´ericas, que el modelo considerado en el Capítulo 3 captura diferentes tipos de crecimiento del tumor cambiando adecuadamente los par´ametros del modelo. En primer lugar, realizamos un estudio adimensional para reducir el n´umero de par´ametros. Posteriormente, detectamos los principales par´ametros que determinan los diferentes anchos del anillo formado por c´elulas proliferativas y necróticas y los diferentes comportamientos regular/irregular de la superficie tumoral; aspectos que determinan en muchos casos la agresividad del tumor. En el Capítulo 5, consideramos el tecer modelo PDE-ODE obtenido del general presentado en el Capítulo 1, que incluye un término de quimiotaxis dirigido a la vasculatura y difusión lineal. Primero, obtenemos algunas estimaciones a priori para las (posibles) soluciones del modelo. En particular, bajo algunas condiciones sobre los par´ametros, obtenemos que el sistema no puede producir explosion en tiempo finito. A continuaci´on, dise˜namos un esquema de elementos finitos totalmente discreto para el modelo que conserva algunas estimaciones puntuales del problema continuo. Finalmente, en el Capítulo 6 realizamos un estudio similar al realizado en el Capítulo 4, si bien ahora el modelo utilizado es el que incluye el término de quimiotaxis